La inhibición de TRK muestra actividad en tumores sólidos

Las fusiones genéticas que comprometen los genes NTRK1, NTRK2, o NTRK3 pueden dar lugar a varios tipos de cáncer. Los tumores con fusiones NTRK rara vez tienen otras mutaciones oncoiniciadoras, lo cual limita la eficacia de la mayoría de los agentes dirigidos. Sin embargo, en los años recientes han aparecido novedosos agentes dirigidos a las proteínas tropomiosina receptor quinasa (TRK, por sus siglas en inglés), y actualmente se encuentran en curso ensayos clínicos de dos inhibidores de TRK orales en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

“La fusión de NTRK es una alteración genómica poco común que puede ocurrir en casi cualquier tipo de tumor sólido”, dijo el Dr. David Hong, profesor del Departamento de Investigación de Tratamientos contra el Cáncer. “Pero en general, los pacientes con fusiones NTRK tienden a ser más jóvenes y no tienen factores de riesgo de cáncer conocidos u otras mutaciones oncoiniciadoras”.

La mayor subclase de tumores que tienden a tener estas fusiones son los sarcomas, especialmente los tumores estromales gastrointestinales. Y si bien la fusión NTRK se encuentra en apenas un pequeño subgrupo de muchos cánceres—incluidos el glioblastoma y los cánceres de páncreas y de pulmón—la anomalía ocurre en casi todos los casos de ciertos cánceres infrecuentes, como el carcinoma secretor análogo al mamario y el fibrosarcoma infantil. La fusión NTRK también se observa en un 70% de un infrecuente subgrupo de tumores colorrectales con altos niveles de inestabilidad microsatelital, lo cual es una predisposición a la mutación.

El Dr. Hong es el investigador principal del MD Anderson en tres ensayos clínicos multiinstitucionales de inhibidores de TRK—dos de larotrectinib y uno de LOXO-195—que actualmente están inscribiendo a pacientes adultos y pediátricos que tengan tumores sólidos con fusiones NTRK.

Larotrectinib

Un ensayo en fase I (N.º 2014-1056) de larotrectinib está inscribiendo a pacientes adultos que tengan tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusiones NTRK (vea El fármaco experimental LOXO-101 reduce los tumores que expresan fusiones genéticas NTRK, OncoLog, julio de 2016). La fase de aumento escalonado de la dosis del ensayo estableció que la dosis de 100 mg era bien tolerada, y esta dosis se usa en la fase de expansión en curso del ensayo y también en un ensayo en fase II (N.º 2015-0728) del fármaco. El ensayo en fase II está inscribiendo a pacientes de 12 años en adelante que tengan tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos con fusiones NTRK.

Un análisis inicial de los pacientes tratados en estos dos ensayos y en un ensayo pediátrico en fase I/II de larotrectinib realizado en otro centro observó los resultados de 55 pacientes con fibrosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, melanoma y cánceres tiroideo, de colon, pulmón y otros órganos. En una mediana de seguimiento de 9.4 meses, la tasa de respuesta total fue de 80%: 16% de los pacientes experimentaron una respuesta completa, en tanto que un 64% de los pacientes exhibieron una respuesta parcial. Otro 9% de los pacientes tuvieron una enfermedad estable, y un 11% de ellos experimentaron progresión de la enfermedad. Las respuestas se determinaron de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos.

Entre los 55 pacientes estudiados, los únicos eventos adversos de grado 3 relacionados con el tratamiento fueron niveles elevados de aspartato-aminotransferasa y alanina-aminotransferasa, mareos, náuseas, anemia y un recuento de neutrófilos más bajo. No hubo eventos adversos relacionados con el tratamiento que dieran lugar a reducciones en la dosis de larotrectinib. El Dr. Hong y sus colegas informaron los resultados del estudio en la edición de New England Journal of Medicine de febrero de 2018.

“En esta serie de estudios, el larotrectinib demostró una actividad antitumoral rápida, potente y duradera en niños y adultos que tenían tumores sólidos con fusiones NTRK”, dijo el Dr. Hong.

En nueve pacientes cuya enfermedad respondió al larotrectinib pero posteriormente progresó, análisis genéticos reiterados indicaron que la resistencia al fármaco fue causada por mutaciones que alteraron el dominio de la TRK quinasa. Este hallazgo fue importante porque ya se ha desarrollado un agente, el LOXO-195, para ser dirigido a esas mutaciones de resistencia a fármacos.

LOXO-195

El LOXO-195 es un inhibidor selectivo de la TRK concebido en anticipación a la resistencia adquirida a otros inhibidores de la TRK. Un ensayo en fase I/II (N.º 2017-0418) de LOXO-195 está inscribiendo a niños y adultos que tengan tumores sólidos con mutaciones de fusión NTRK y cuya enfermedad no haya respondido o haya progresado durante el tratamiento con larotrectinib o entrectinib, un inhibidor experimental de la TRK similar.

Actualmente el ensayo se encuentra en su fase de aumento escalonado de dosis, cuyos objetivos son determinar la máxima dosis tolerada y la dosis recomendada para la fase de expansión. Los objetivos de la fase de expansión son determinar la mejor respuesta general de los pacientes y la incidencia y la intensidad de los efectos adversos.

La promesa de la inhibición de TRK

Actualmente no hay ningún inhibidor de TRK aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. Sin embargo, los resultados iniciales de los ensayos de larotrectinib son tan alentadores que la FDA otorgó al medicamento las designaciones de terapia innovadora, enfermedad pediátrica infrecuente y medicamento huérfano para el tratamiento de tumores sólidos irresecables o metastásicos con fusiones NTRK.

“Si yo fuera un oncólogo comunitario y tuviera un paciente que no responde a la terapia estándar y que no tiene factores de riesgo típicos—como un paciente joven con cáncer tiroideo papilar o un paciente no fumador con cáncer de pulmón—consideraría la secuenciación de próxima generación para comprobar si existe una fusión NTRK”, dijo el Dr. Hong. “En los ensayos clínicos se dispone de fármacos eficaces que se dirigen a tales tumores”.

Para más información, comuníquese con el Dr. David Hong llamando al 713-563-5844 o escribiendo a dshong@mdanderson.org. Para más información sobre los ensayos clínicos del MD Anderson, visite www.clinicaltrials.org y busque por médico, tipo de cáncer o tratamiento.

Lectura complementaria

Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion–positive cancers in adults and children. (Eficacia del larotrectinib en cánceres positivos para fusión TRK en adultos y niños). N Engl J Med. 2018;378: 731–739.

OncoLog, Mayo-Junio 2018, Volumen 63, Números 5-6