Una nueva era en el linfoma folicular

Si bien el linfoma folicular continúa siendo incurable, los agentes dirigidos y los agentes inmunoterapéuticos recientemente aprobados han extendido las remisiones y la duración de la supervivencia general de los pacientes. A medida que los ensayos en fase III aun de nuevas combinaciones de tratamiento se acercan a su finalización, el conocimiento de las opciones de tratamiento disponibles puede ayudar a los médicos a recomendar el tratamiento más apropiado para los pacientes con linfoma folicular de reciente diagnóstico, recurrente o resistente.

Durante casi 40 años, la quimioterapia citotóxica fue el tratamiento habitual para el linfoma folicular, el segundo linfoma no Hodgkin más común y el linfoma indolente más común. El tratamiento habitual comenzó a cambiar con la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) del anticuerpo anti-CD20 rituximab para el linfoma folicular recurrente/resistente en 1997, y para el tratamiento de primera línea del linfoma folicular en 2006. Desde entonces, han surgido agentes más novedosos para tratar el linfoma folicular.

“En los últimos cinco años, hemos comprobado un cambio en el paradigma, por el cual la mayoría de los nuevos regímenes de tratamiento incorporan agentes dirigidos o inmunoterapéuticos novedosos”, dijo el Dr. Nathan Fowler, profesor asociado del Departamento de Linfoma y Mieloma del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

Cambio en el tratamiento habitual

Las terapias de primera línea estándar para el linfoma folicular son rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CHOP); rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (R-CVP); y rituximab y bendamustine. En la mayoría de los pacientes, estos regímenes con contenido de rituximab logran remisiones que se prolongan durante 4 a 7 años. El rituximab se utiliza solo como tratamiento de primera línea para los pacientes cuyo débil estado o comorbilidades excluyen la terapia citotóxica. El rituximab como agente único también puede ser beneficioso como terapia de mantenimiento para los pacientes que tienen una remisión parcial con cualquier régimen de primera línea.

Los tratamientos de segunda línea para el linfoma folicular incluyen la reexposición a los regímenes de primera línea comunes, el radiofármaco Y 90–ibritumomab tiuxetan y la combinación, recientemente aprobada, de bendamustine y obinutuzumab, un anticuerpo anti-CD20 de segunda generación.

La elección del tratamiento de tercera línea para el linfoma folicular recurrente/resistente depende en gran medida de la edad del paciente, del tiempo que duró la remisión más reciente y de cuán agresiva es la enfermedad. En 2014, la monoterapia con el inhibidor de PI3K idelasilib fue aprobada para tratar a pacientes con linfomas folicular y linfocítico de células pequeñas que hubieran recibido al menos dos líneas de terapia anteriores. El Dr. Fowler, quien dirigió los ensayos en fase I y II del idelasilib, dijo que el fármaco es apenas uno de varias opciones de tercera línea. “Si falla la segunda línea de terapia, solemos alentar la participación en un ensayo clínico de un agente novedoso o referir al paciente a nuestro centro de trasplante de células madre”, dijo. Los pacientes también pueden ser elegibles para participar en ensayos clínicos de células T o de células asesinas naturales que expresen receptores de antígenos quiméricos (vea Células asesinas naturales dirigidas con receptores de antígenos quiméricos para tratar neoplasias de células B, OncoLog, mayo/junio de 2017).

Como resultado del tratamiento habitual en constante cambio, los resultados para los pacientes con linfoma folicular han mejorado. El Dr. Fowler dijo, “Varios estudios de seguimiento a largo plazo de pacientes que recibieron terapias habituales actuales han demostrado que, a diferencia de los pacientes de hace 10 a 15 años, la mayoría de los pacientes de hoy no mueren a causa de su enfermedad”.

Más cambios en camino

El tratamiento habitual del linfoma folicular continúa evolucionando. Varios ensayos multicéntricos en fase III aleatorizados y controlados que comparan nuevos regímenes de tratamiento con terapias estándar están en curso o han sido recientemente completados, y el Dr. Fowler espera que algunos de estos nuevos regímenes sean aprobados por la FDA en los próximos años.

La combinación del rituximab y el modulador inmune lenalidomida, un régimen comúnmente conocido como R2, se encuentra en ensayos en fase III para pacientes con linfoma folicular no tratado previamente (N.º 2011-0805) o recurrente/resistente (2015-0038). El Dr. Fowler dijo que ensayos anteriores de esta combinación de tratamiento también se llevaron a cabo en el MD Anderson (vea los gráficos en la página 4). “Fuimos el primer centro en hacer ensayos de inmunoterapia de combinación de un anticuerpo monoclonal con un modulador inmune en pacientes con linfoma folicular no tratado”, dijo. Ambos ensayos en fase III de R2 han completado su inscripción, y el Dr. Fowler espera ver los resultados preliminares en los próximos meses.

Asimismo, recientemente completó la inscripción un ensayo en fase III de obinutuzumab y quimioterapia citotóxica en pacientes con linfoma folicular no tratado previamente. El Dr. Fowler—que fue el investigador principal del MD Anderson del ensayo en fase III que dio lugar a la aprobación de obinutuzumab y bendamustine por parte de la FDA como terapia de segunda línea—prevé la aprobación de la combinación como terapia de primera línea.

Dos ensayos en fase III en curso están evaluando el inhibidor de la tirosina-cinasa de Bruton ibrutinib (que está aprobado para el tratamiento de otros linfomas indolentes) para pacientes con linfoma folicular. En un ensayo (N.º 2014-0088), el ibrutinib se administra con R-CHOP o con rituximab y bendamustine a pacientes con enfermedad recurrente/resistente. Este ensayo ha completado la inscripción. En el otro ensayo, el ibrutinib se administra con rituximab a pacientes con linfoma folicular no tratado previamente en los cuales la terapia citotóxica está contraindicada. El Dr. Fowler, el investigador principal del ensayo de ibrutinib-rituximab a nivel nacional, dijo que el ensayo pronto comenzará a inscribir a pacientes en el MD Anderson. Los pacientes del ensayo de ibrutinib-rituximab deben tener al menos 70 años o al menos 60 años con una o más comorbilidades mayores, y se espera que el régimen no citotóxico ofrecerá una tasa de supervivencia libre de progresión mejor que la obtenida con la monoterapia con rituximab.

Los regímenes no citotóxicos generan un creciente interés en la investigación del linfoma folicular. “En una enfermedad en la cual los pacientes están sobreviviendo por más tiempo”, dijo el Dr. Fowler, “tenemos que prestar mucha más atención a los efectos tóxicos a corto y largo plazo de cualquier terapia dada, ya que los pacientes tendrán que vivir con esta enfermedad junto con cualquier efecto secundario del tratamiento”.

Por lo tanto, dijo el Dr. Fowler, “Hemos lanzado recientemente una iniciativa para abrir estudios que se concentren en la inmunoterapia para el linfoma folicular”.

Un ensayo que actualmente se realiza en el MD Anderson (N.º 2015-1063) está evaluando el inhibidor de PD-L1 (ligando de la proteína de muerte celular programada 1) durvalumab solo o en combinación con otros tratamientos para el linfoma folicular. Otro ensayo (N.º 2015-0361), dirigido por la Dra. Loretta Nastoupil, profesora asistente del Departamento de Linfoma y Mieloma, está poniendo a prueba la eficacia de R2 más ibrutinib. Y un tercer ensayo (N.º 2013-0261) está evaluando la seguridad y la tolerabilidad del obinutuzumab administrado con lenalidomida. Estos y otros ensayos de agentes inmunoterapéuticos y dirigidos para pacientes con linfoma folicular se discutirán en detalle en una próxima edición de OncoLog.

“El campo del tratamiento del linfoma folicular está cambiando, y los resultados están mejorando”, dijo el Dr. Fowler. “Y con las nuevas herramientas que estamos descubriendo, confío en que los futuros resultados de los pacientes diagnosticados con esta enfermedad crónica continuarán mejorando”.

Para más información, comuníquese con el Dr. Nathan Fowler llamando al 713-794-5206 o escribiendo a nfowler@mdanderson.org. Para información adicional sobre ensayos clínicos para pacientes con linfoma folicular, visite www.clinicaltrials.org.

OncoLog, Septiembre 2017, Volumen 62, Número 9