Células asesinas naturales dirigidas con receptores de antígenos quiméricos para tratar neoplasias de células B

A partir de ensayos clínicos de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR), también denominadas células CAR T, están comenzando a surgir informes de tasas de respuesta notables y remisiones de larga duración en pacientes con neoplasias de células B. Sin embargo, la prometedora terapia está fuera del alcance para los pacientes que carecen de células T suficientes para generar células CAR T o que no pueden omitir el tratamiento durante el tiempo que requiere generar células CAR T.

Para eludir estas barreras, los investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas están recurriendo a las células asesinas naturales (también llamadas NK) para expandir el uso de la terapia dirigida con CAR en pacientes con neoplasias de células B. Muy pronto se iniciará un ensayo clínico de células CAR NK en pacientes con neoplasias de células B recurrentes o resistentes.

Posibles limitaciones de las células T

En la terapia de células CAR T, las células T recolectadas de la sangre de un paciente mediante aféresis se llevan a un laboratorio donde son procesadas para expresar CAR en su superficie. Los CAR aumentan la capacidad de las células T para dirigirse a ciertas células cancerosas permitiendo que las células T reconozcan antígenos específicos expresados por las células del cáncer. Las células CAR T resultantes se expanden in vitro y luego se infunden nuevamente al paciente, donde atacan y matan las células cancerosas que expresan el antígeno diana. Debido a que las células CAR T permanecen en el cuerpo mucho después de haber sido infundidas, pueden brindar protección contra la recurrencia y dar lugar a remisiones duraderas.

Sin embargo, la terapia con células T dirigida con CAR tiene un inconveniente importante. “El principal problema de la terapia de células CAR T es que tenemos que emplear células T autólogas; es decir, debemos generar un producto personalizado para cada paciente”, dijo la Dra. Katy Rezvani, Ph.D., profesora del Departamento de Trasplante de Células Madre y Terapia Celular, señalando además que para la terapia de células CAR T no se pueden usar células T alogénicas porque estas conllevan un alto riesgo de la enfermedad de injerto contra el anfitrión (GVHD), que es potencialmente mortal. “Tomar las propias células T del paciente, procesarlas para que expresen los CAR y luego expandirlas y devolverlas al paciente lleva tiempo, y no siempre es factible. A veces, la enfermedad del paciente avanza; y, a veces, el paciente ha recibido mucha quimioterapia, motivo por el cual es posible que no haya una cantidad aceptable de células T para generar el producto”.

Para evitar las posibles limitaciones de las células CAR T, un grupo dirigido por la Dra. Rezvani y la Dra. Elizabeth Shpall, profesora del Departamento de Trasplante de Células Madre y Terapia Celular, propone usar células NK para la terapia dirigida con CAR.

La ventaja de las células NK

“Lo magnífico de las células NK es que se pueden administrar a un paciente células NK alogénicas sin temor a que le causen GVHD, como sí lo harían las células T alogénicas, dijo la Dra. Rezvani. “Muchos, muchos pacientes de nuestro centro y de otros han recibido células NK alogénicas para inmunoterapia, y no existe ningún riesgo de que contraigan GVHD”.

Esta excelente circunstancia podría traducirse en un beneficio potencialmente inmenso en la terapia dirigida con CAR. Las células NK de sangre de cordón umbilical pueden procesarse para expresar CAR y luego se las puede almacenar para ser usadas en prácticamente cualquier paciente. Este enfoque eliminaría no solo la necesidad de crear un nuevo lote de células dirigidas al tumor para cada paciente, sino también la espera de varias semanas implícita en ese proceso.

“Nuestro argumento es que el uso de células NK superará la limitación de tener que preparar un nuevo producto para cada paciente, como es necesario en el caso de las células T”, dijo la Dra. Rezvani. “Podemos contar con un producto listo para usar”.

En el MD Anderson, las células NK para la terapia dirigida con CAR se obtienen de muestras de sangre de cordón umbilical mantenidas en el Banco de Sangre de Cordón Umbilical de la institución, que es dirigido por la Dra. Shpall. Las células son modificadas por transducción estable con un vector retroviral con el fin de introducir varios genes nuevos con funciones específicas en su ADN. El CD19, un sello distintivo de las neoplasias de células B, aumenta la especificidad de las células CAR NK para la enfermedad. La IL15, que promueve la proliferación y supervivencia de las células, prolonga la presencia de las células CAR NK en el cuerpo; sin este gen, las células no durarían más de 2 semanas después de la infusión.

“Con la incorporación de IL15, se obtiene más persistencia y, con suerte, una mejor eficacia terapéutica”, dijo la Dra. Rezvani.

Por último, se incluye un “gen suicida” inducible, basado en CASP9, cuya activación por un dimerizer de moléculas pequeñas induce la apoptosis de las células CAR NK como un medio para eliminar las células si se comprueba que causan toxicidad considerable.

“Las células NK alogénicas no procesadas tienen mínima toxicidad, si la tienen, pero una vez que se las procesa para expresar CAR y tener receptores de citoquinas, pueden volverse tóxicas y por ese motivo necesitamos el gen suicida”, dijo la Dra. Rezvani.

Los estudios preclínicos de las células han mostrado resultados prometedores. En comparación con las células CAR NK que solo expresan el receptor CD19, las CAR NK transducidas con CD19, IL15 y el gen suicida basado en CASP9 obtuvieron una proliferación in vitro considerablemente mejor y dieron lugar a una inhibición tumoral significativamente superior, así como a mayor supervivencia en un modelo murino de linfoma. Además, la activación farmacológica del gen suicida eliminó con eficiencia las células CAR NK tanto in vitro como en el modelo murino.

Próximo ensayo clínico

Sobre la base de los prometedores estudios preclínicos, la Dra. Rezvani, la Dra. Shpall y sus colegas están comenzando a trasladar sus células CAR NK a ensayos clínicos. El primer ensayo de ese tipo inscribirá a pacientes con neoplasias de células B con expresión de CD19, dado que este antígeno ha sido un blanco con éxito de las células CAR T en estos cánceres. En el ensayo de fase I/II, pacientes con neoplasias de células B recurrentes o resistentes—incluidas la leucemia linfoblástica aguda, la leucemia linfocítica crónica y el linfoma no Hodgkin o no hodgkiniano—recibirán quimioterapia básica estándar con ciclofosfamida y fludarabine antes de recibir las células CAR NK.

“De otro modo, estos pacientes no tienen muchas opciones para erradicar la enfermedad que ha recurrido o no está respondiendo a la terapia”, dijo la Dra. Rezvani.

La Dra. Rezvani prevé que las limitaciones de la terapia serán manejables. “Según lo que podemos extrapolar a partir de lo ocurrido con las células CAR T, creo que las principales limitaciones se relacionarán con la toxicidad”, dijo la Dra. Rezvani. Las células CAR T pueden causar síndrome de liberación de citoquinas, una condición que surge de la segregación masiva de citoquinas por parte de las células T activadas que, en forma extrema, causa síntomas similares a los de una respuesta inflamatoria sistémica grave. Las células CAR T también pueden tener efectos neurotóxicos. “El aspecto positivo es que tenemos experiencia en el manejo de la toxicidad de las células CAR T, y hemos incorporado esa experiencia a nuestro protocolo con un algoritmo muy estricto de cómo prevenir y manejar tal toxicidad si la comprobamos con las células CAR NK”, dijo la Dra. Rezvani.

El protocolo del ensayo ya ha iniciado el proceso de aprobación, dijo la Dra. Rezvani. Ella y la Dra. Shpall esperan que el ensayo pueda abrirse a los pacientes del MD Anderson muy pronto.

Un factor potencial de mucho cambio

La Dra. Rezvani dijo que existen planes para dirigir las células CAR NK a otros cánceres hematológicos, incluidos el mieloma múltiple y la leucemia mielógena aguda, así como el síndrome mielodisplásico. También es una posibilidad que se utilicen células CAR NK para tratar a algunos tumores sólidos, y en esta área están comenzando a acumularse datos preliminares.

“Si el enfoque de las células CAR NK funciona, creo que será un factor de mucho cambio porque por primera vez tendríamos una terapia eficaz, lista para usar, que estaría rápidamente disponible para muchos más pacientes que los que podemos tratar en este momento con células CART T”, dijo la Dra. Rezvani.

Para más información, comuníquese con la Dra. Katy Rezvani al 713-794-4260 o con la Dra. Elizabeth Shpall al 713-745-2161.

OncoLog, Mayo-Junio 2017, Volumen 62, Números 5-6