Inmunoterapia más terapia dirigida para el cáncer anaplásico de tiroides

La mayoría de los pacientes con cáncer anaplásico de tiroides se presentan con una enfermedad localmente invasiva o metastásica a distancia, lo cual imposibilita la resección posiblemente curativa. La quimiorradiación y especialmente las terapias dirigidas pueden retardar la evolución del cáncer, pero a menudo las respuestas se interrumpen a medida que la enfermedad muta y desarrolla resistencia; la mayoría de los pacientes mueren dentro del período de 1 año. Con la esperanza de prolongar las respuestas y extender la supervivencia de los pacientes con cáncer anaplásico de tiroides, un nuevo ensayo clínico está incorporando la inmunoterapia a los regímenes de terapias dirigidas y quimioterapia citotóxica.

Reclutar pacientes con cáncer anaplásico de tiroides para ensayos clínicos ha sido históricamente difícil, en parte porque esos pacientes tienden a tener un mal estado general o comorbilidades que los excluyen de los ensayos. “La mayoría de los pacientes con cáncer anaplásico de tiroides no son elegibles para ensayos clínicos”, dijo la Dra. María Cabanillas, profesora asociada del Departamento de Neoplasia Endocrina y Trastornos Hormonales del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

La Dra. Cabanillas y sus colegas diseñaron un ensayo clínico que incluye a pacientes con problemas asociados al cáncer anaplásico de tiroides avanzado. “Queremos tener la capacidad de tratar al paciente real que tiene esta enfermedad”, dijo. “Queremos que los resultados puedan aplicarse a toda la población de pacientes con cáncer anaplásico de tiroides”.

El ensayo clínico (N.º 2016-0916) combina el fármaco de inmunoterapia atezolizumab con quimioterapia citotóxica o uno de tres regímenes de terapia dirigida para los pacientes con cáncer anaplásico de tiroides irresecable o metastásico. En opinión de los investigadores, la incorporación de inmunoterapia superará algunas de las limitaciones de estos tratamientos administrados en forma individual.

Limitaciones del tratamiento existente

Los pacientes con cáncer anaplásico de tiroides irresecable generalmente reciben radiación con quimioterapia radiosensibilizadora. La quimiorradiación puede retardar el crecimiento del tumor, pero la radiación no siempre es una opción segura y fracasa en el tratamiento de la enfermedad metastásica presente en un 50% de los pacientes en el momento del diagnóstico.

Las mutaciones que más comúnmente promueven el cáncer anaplásico de tiroides ocurren en los genes BRAF o RAS, y los fármacos que se dirigen a la cinasa BRAF han tenido tasas de respuesta más altas que la quimioterapia citotóxica. Los fármacos que se dirigen a la proteína MEK (que comparte una vía de señalización con BRAF y RAS) o VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) también han demostrado ser prometedores contra la enfermedad. Sin embargo, al igual que con la quimioterapia citotóxica, las respuestas a esos agentes dirigidos se ven limitadas por la aparición de mutaciones de resistencia, que dan lugar a que la enfermedad empeore.

La inmunoterapia podría potencialmente ser utilizada contra el cáncer anaplásico de tiroides, dado que los estudios preclínicos han demostrado que los tumores de este tipo de cáncer expresan altos niveles de la proteína de puntos de control inmunitario PD-1 (proteína de muerte celular programada 1) y su ligando, PD-L1. Sin embargo, la respuesta del sistema inmunitario a los fármacos que inhiben PD-1 y PD-L1 requiere un cierto tiempo, y el tiempo es un lujo que los pacientes con cáncer anaplásico de tiroides no pueden darse.

“En pacientes con otros tipos de cáncer, la inmunoterapia suele requerir dos o tres ciclos antes de que podamos ver una respuesta”, dijo la Dra. Cabanillas. “Pero los pacientes con cáncer anaplásico de tiroides no pueden esperar tanto tiempo, porque su enfermedad es sumamente agresiva. El estado de estos pacientes se deterioraría y podrían morir antes de que se pudiera obtener una respuesta”. Por lo tanto, la inmunoterapia puede lograr su máxima efectividad si se la administra junto con fármacos que se sabe retardan el crecimiento del tumor.

Ensayo clínico

El ensayo clínico del inhibidor de PD-L1 atezolizumab más terapia dirigida o quimioterapia citotóxica (N.º 2016-0916) comenzó a inscribir a pacientes con cáncer anaplásico de tiroides irresecable o metastásico en julio de 2017. El ensayo también está inscribiendo a un reducido número de pacientes con cáncer de tiroides indiferenciado irresecable o metastásico que, al igual que la variante anaplásica, es infrecuente y agresivo.

Los pacientes del ensayo se someten a pruebas moleculares para identificar mutaciones de BRAF y RAS e, inmediatamente, comienzan el tratamiento con paclitaxel unido a albúmina en formulación de nanopartículas o con paclitaxel estándar para impedir la progresión de la enfermedad mientras esperan los resultados de las pruebas, que pueden demorar hasta 3 semanas.

Una vez que llegan los resultados de las pruebas moleculares, los pacientes son asignados a grupos de tratamiento sobre la base de sus mutaciones genéticas (ver esquema en esta página). Los pacientes con mutaciones de BRAF son asignados al grupo 1 y reciben el inhibidor de BRAF vemurafenib, el inhibidor de MEK cobimetinib y el fármaco de inmunoterapia atezolizumab. Los pacientes con mutaciones de RAS son asignados al grupo 2 y reciben cobimetinib y atezolizumab. Los pacientes que no tienen ninguna de las mutaciones son asignados al grupo 3 y reciben el inhibidor de VEGF bevacizumab y atezolizumab. Los pacientes que no son elegibles para ninguno de estos 3 grupos son asignados al grupo 4 y son tratados con paclitaxel estándar o paclitaxel unido a albúmina en formulación de nanopartículas y atezolizumab. Los pacientes pueden recibir radioterapia si es necesario; esto se decide en cada caso particular.

Los pacientes con factores de riesgo o comorbilidades que excluyen el tratamiento con un fármaco usado en un grupo son asignados a otro grupo. “Queremos emparejar tanto el tumor como la condición médica apropiada”, dijo la Dra. Cabanillas. “No queremos tratar a un paciente con un fármaco que pueda empeorar un problema médico”.

Pese a la condición rara del cáncer anaplásico de tiroides y del indiferenciado, la Dra. Cabanillas considera que el ensayo podrá completar su inscripción planificada de 50 pacientes, al menos 36 de los cuales debe tener cáncer anaplásico de tiroides. “Diseñamos el ensayo de atezolizumab para que estuviera disponible para alrededor de un 90% de los nuevos pacientes con cáncer anaplásico de tiroides que vemos”, dijo. Agregó que la Clínica de Cáncer Anaplásico de Tiroides del MD Anderson cuenta con un programa multidisciplinario—Facilitación de Tratamiento Especializado del Cáncer Anaplásico de Tiroides, o FAST (por sus siglas en inglés)—que agiliza la evaluación de pacientes con la enfermedad y los ayuda a inscribirse en ensayos clínicos si así resulta apropiado (vea La evaluación rápida y los ensayos clínicos podrían mejorar los resultados para los pacientes con cáncer anaplásico de tiroides, OncoLog, abril de 2016).

La Dra. Cabanillas enfatizó la necesidad de referir de inmediato a los pacientes en quienes se sospeche cáncer anaplásico de tiroides a un centro oncológico importante. “Si los pacientes son referidos en una etapa temprana, es probable que podamos incorporarlos a un ensayo clínico de un agente dirigido más inmunoterapia”, dijo. “Pensamos que esa es la mejor estrategia de tratamiento contra el cáncer anaplásico de tiroides”.

Para más información, comuníquese con la Dra. María Cabanillas llamando al 713-792-2841 o escribiendo a mcabani@mdanderson.org. Para más información sobre el ensayo clínico de inmunoterapia más terapia dirigida o citotóxica para los pacientes con cáncer anaplásico o indiferenciado de tiroides, visite www.clinicaltrials.org y busque el estudio N.º 2016-0916. Para más información sobre la Clínica de Cáncer Anaplásico de Tiroides del MD Anderson, visite http://bit.ly/1RO2jxL.

OncoLog, Septiembre 2017, Volumen 62, Número 9