Reparación de desajuste de ADN deficiente en cáncer rectal

Los descubrimientos de un estudio reciente brindan un punto de partida para evaluar la eficacia de la inmunoterapia en pacientes con cáncer rectal con reparación de desajuste de ADN deficiente (dMMR). 

Desde hace mucho se establece la dMMR como un biomarcador pronóstico importante en el cáncer colorrectal, pero las innovaciones en la terapia de la enfermedad asociada con dMMR tardan en llegar, dijo la Dra. Y. Nancy You, profesora adjunta del Departamento de Oncología Quirúrgica del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas y autora superior del informe del estudio. Sin embargo, los desarrollos recientes en inmunoterapia oncológica están cambiando este paradigma. Los primeros ensayos en pacientes con cáncer colorrectal y de otros tipos demostraron que los pacientes con dMMR responden mejor a los fármacos de la inmunoterapia, en particular los inhibidores de puntos de control inmunológicos, que los que no tienen dMMR. Ahora se están acumulando rápidamente en el horizonte ensayos clínicos adicionales sobre inmunoterapia con o sin terapia convencional en pacientes con cáncer colorrectal asociado con dMMR.

“De repente, se unen varias fuerzas: tenemos una cohorte de pacientes con un síndrome definido genéticamente, y está el enfoque fenomenal del tratamiento que se está poniendo a disposición de ellos”, dijo la Dra. You. “Sin embargo, al mismo tiempo, nunca se estableció cómo le va específicamente al subconjunto de pacientes con cáncer rectal con dMMR solo con terapia convencional”.

Por lo tanto, la Dra. You y sus colegas diseñaron un estudio retrospectivo para evaluar los resultados de los pacientes con cáncer rectal con dMMR después de la terapia de multimodalidad estándar. Esa información puede brindar una línea de partida para la comparación cuando esos pacientes se inscriban en los próximos ensayos clínicos de las nuevas inmunoterapias. Aunque en gran medida se definieron las implicaciones del estado de la dMMR en los pacientes con cáncer de colon—en general, los pacientes con dMMR tienen mejor pronóstico que los que no tienen dMMR—estas implicaciones no se conocían en pacientes con cáncer rectal. El estudio reciente mostró que el pronóstico de los pacientes con cáncer rectal con dMMR tendía a ser mucho mejor que el de los pacientes con cáncer rectal sin dMMR.

El estudio también demostró que la terapia de multimodalidad actualmente disponible para el cáncer rectal con dMMR ofrece una posibilidad de cura. Los pacientes con enfermedad en etapa I o II tuvieron una tasa de supervivencia específica de cáncer rectal del 100% a 5 años, y los con enfermedad en etapas III y IV tuvieron tasas de supervivencia específicas de cáncer rectal a 5 años del 85% y 60%, respectivamente. La mayoría de los pacientes (95%) fueron sometidos a una resección quirúrgica con intención curativa, y la mayoría de esos pacientes (66%) recibió quimioterapia adyuvante. Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes con enfermedad en etapa III o IV también recibieron quimioterapia neoadyuvante con fluoropirimidinas y radioterapia pélvica. Ese régimen se asoció con una tasa de respuesta patológica completa del 28%.

Los descubrimientos del estudio también confirmaron la importancia de detectar dMMR en pacientes con cáncer rectal. La dMMR es el sello distintivo del síndrome de Lynch (antes conocido como cáncer colorrectal hereditario sin poliposis), un trastorno de cáncer hereditario que aumenta el riesgo de cáncer colorrectal y de otros tipos de cáncer de por vida en los pacientes y tiene implicaciones para los parientes de estos. El síndrome de Lynch es causado por defectos en los genes de reparación de desajustes, incluidos MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. La mayoría de los pacientes del estudio tenían el síndrome de Lynch, y la mayoría de los pacientes con ese síndrome además tenían mutaciones de línea germinal patogénicas en los genes MSH2 o MSH6. Los defectos en los genes MSH2 y MSH6 pueden predisponer a los pacientes al cáncer colorrectal, pero también se asocian con otros cánceres. Cerca de un quinto de los pacientes con cáncer rectal con dMMR del estudio tenían antecedentes de al menos un cáncer no colorrectal antes de su diagnóstico, y otro quinto desarrolló al menos un cáncer no colorrectal durante el período de seguimiento.

“Esos pacientes necesitan vigilancia de por vida de otros cánceres en otros órganos, y sus familiares deben ser evaluados para la detección de dMMR para ayudar a asegurar que tomen las medidas preventivas apropiadas”, dijo la Dra. You (véase Clínica del síndrome de cáncer gastrointestinal hereditario).

Debido a que la población de pacientes está tan bien definida genéticamente, la experiencia con el cáncer rectal con dMMR es una vista previa de lo que sería posible con otros cánceres, según la Dra. You.

“Como podemos definir con precisión los defectos genéticos clave que definen este cáncer, podemos predecir con más precisión su pronóstico, los fármacos u otras terapias a las que responderá, y las implicaciones en términos de supervivencia de largo plazo de los pacientes”, dijo la doctora. “Estamos haciendo pruebas de diversas mutaciones de otros cánceres para encontrar nuevas vías de señalización que sirvan como blancos para la terapia dirigida, pero la detección de dMMR en pacientes con cáncer rectal es un ejemplo con el que contamos”.

Para más información, comuníquese con la Dra. Y. Nancy You al 713-794-4206.

Lectura complementaria

de Rosa N, Rodríguez-Bigas MA, Chang GJ y col. DNA mismatch repair deficiency in rectal cancer: benchmarking its impact on prognosis, neoadjuvant response prediction, and clinical cancer genetics. J Clin Oncol. 2016;34:3039–3046.

OncoLog, Octubre 2016, Volumen 61, Número 10