Terapia local consolidativa más inmunoterapia o agentes dirigidos para el NSCLC

La terapia local consolidativa con cirugía y/o radiación ha comprobado prolongar la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés) oligometastásico (es decir, tres o menos metástasis), pero se desconoce si los pacientes con una carga metastásica superior también se verían beneficiados. La respuesta puede encontrarse en dos nuevos ensayos clínicos que combinan terapia consolidativa con novedosos tratamientos sistémicos para combatir el NSCLC metastásico.

En los dos ensayos, los pacientes primero reciben los inhibidores de puntos de control inmunitario nivolumab e ipilimumab (ensayo LONESTAR) o el inhibidor de la tirosina cinasa osimertinib (ensayo NORTHSTAR). Posteriormente, los pacientes son aleatoriamente asignados para recibir terapia de mantenimiento con los fármacos del estudio o terapia local consolidativa seguidos de terapia de mantenimiento.

“Hemos demostrado que la terapia local consolidativa beneficia a los pacientes con NSCLC cuya enfermedad es oligometastásica, y ahora estamos expandiendo el paradigma para incluir a los pacientes que tienen enfermedad polimetastásica”, dijo el Dr. Daniel Gómez, profesor asociado del Departamento de Oncología Radiológica del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. “Nuestra esperanza es que la combinación de la terapia local consolidativa y la inmunoterapia o el osimertinib puedan extender la supervivencia de los pacientes con enfermedad metastásica en cualquier lugar del cuerpo”.

Construir sobre la base de resultados promisorios

El Dr. Gómez y sus colegas esperan que la combinación de terapia local consolidativa y los inhibidores de los puntos de control inmunitario o el inhibidor del EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico) de tercera generación osimertinib extienda la supervivencia de los pacientes con NSCLC metastásico más allá de los tiempos observados en los estudios de cada modalidad por separado.

El beneficio de supervivencia de la terapia local consolidativa fue demostrado en un reciente ensayo en fase II (N.º 2012-0618), en el cual pacientes con NSCLC oligometastásico recibieron terapia de primera línea y luego se los asignó aleatoriamente para recibir terapia local consolidativa o terapia de mantenimiento. La mediana de supervivencia sin progresión de los pacientes que recibieron terapia local consolidativa (11.9 meses) fue considerablemente más prolongada que la de los pacientes que recibieron terapia de mantenimiento exclusivamente (3.9 meses; P = .0054).

“Este fue el primer ensayo aleatoriamente controlado en establecer que la terapia local consolidativa retarda la progresión de la enfermedad en pacientes con NSCLC de enfermedad metastásica limitada”, dijo el Dr. Gómez, el investigador principal del ensayo.

Asimismo, los inhibidores de los puntos de control inmunitario también han demostrado beneficiar a los pacientes con enfermedad metastásica. El inhibidor de PD-1 (proteína de muerte celular programada 1) nivolumab está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de los EE. UU. para tratar varios tipos de cáncer, incluido el NSCLC metastásico previamente tratado. Además, la combinación de nivolumab y el inhibidor de CTLA-4 (antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico) ipilimumab, ya aprobado por la FDA para tratar el melanoma metastásico, se encuentra en investigación para el tratamiento del NSCLC metastásico en un ensayo clínico (N.º 2016-0223). El inhibidor del EGFR osimertinib también ha demostrado ser promisorio contra el NSCLC. En marzo de 2017, la FDA aprobó el osimertinib para el tratamiento de pacientes con NSCLC metastásico y mutaciones T790M del gen EGFR.

“Uno de los principales guardianes de la resistencia a los inhibidores del EGFR es la mutación T790M”, dijo el Dr. Gómez. “Se ha demostrado que los pacientes que desarrollan ese tipo de resistencia pueden ser tratados con osimertinib y la enfermedad responde”.

Nuevos ensayos clínicos

“Los ensayos NORTHSTAR y LONESTAR son diferentes de nuestros ensayos anteriores de la terapia local consolidativa, porque usamos agentes novedosos y también porque incluimos no solo a pacientes con enfermedad oligometastásica sino también a aquellos con enfermedad polimetastásica”, dijo el Dr. Gómez. Ambos ensayos comenzaron hace poco a inscribir a pacientes con NSCLC metastásico.

NORTHSTAR

El Dr. Gómez es el investigador principal del MD Anderson en el ensayo multiinstitucional NORTHSTAR (N.º 2017-0228), que está inscribiendo a pacientes con NSCLC previamente no tratado o con enfermedad recurrente en estadio IIIB o IV que no es susceptible de tratamiento potencialmente curativo. Los pacientes no tratados previamente deben tener tumores que contengan eliminación en el exón 19 del EGFR o mutación L858R, en tanto que los pacientes con enfermedad recurrente deben tener una mutación T790M del EGFR que haya surgido durante el tratamiento con un inhibidor del EGFR como el erlotinib, gefitinib o afatinib. Los pacientes previamente tratados con osimertinib u otro inhibidor de la tirosina cinasa de tercera generación no son elegibles para el ensayo.

Todos los pacientes del ensayo reciben osimertinib durante 6 a 12 semanas. En los casos en que la enfermedad no progresa durante esta terapia de inducción, los pacientes son asignados aleatoriamente para recibir terapia de mantenimiento con osimertinib exclusivamente o terapia local consolidativa seguida de terapia de mantenimiento con osimertinib. Todos los pacientes continúan recibiendo la terapia de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta que ocurren efectos tóxicos inaceptables. El Dr. Gómez y sus colegas compararon la supervivencia sin progresión entre los pacientes que recibieron terapia local consolidativa y los pacientes que no la recibieron.

LONESTAR

El ensayo LONESTAR (N.º 2017-0311) está inscribiendo a pacientes con NSCLC en estadio IV que no recibieron tratamiento previo o que recibieron una línea de quimioterapia o terapia dirigida. Los pacientes cuya enfermedad se clasifica como adenocarcinoma deben tener los genes EFGR y ALK no mutados; los pacientes con otros subtipos de NSCLC no necesitan recibir pruebas en cuanto a la condición de los genes EGFR o ALK porque esas mutaciones son infrecuentes en esos subtipos. Los pacientes que recibieron inmunoterapia sistémica para su enfermedad no son elegibles para el ensayo.

Todos los pacientes reciben dos ciclos de 6 semanas de nivolumab e ipilimumab. Posteriormente, los pacientes cuya enfermedad no ha progresado son asignados aleatoriamente para recibir terapia de mantenimiento exclusivamente con nivolumab e ipilimumab, o terapia local consolidativa seguida de terapia de mantenimiento con nivolumab e ipilimumab. Todos los pacientes continuarán recibiendo la terapia de mantenimiento por un período de hasta 2 años.

El investigador principal de este ensayo, que se lleva a cabo exclusivamente en el MD Anderson, es el Dr. John Heymach, Ph.D., profesor y presidente del Departamento de Oncología Médica de Tórax/Cabeza y Cuello. Los investigadores principales secundarios del ensayo son los Dres. Gómez y Stephen Swisher, profesor del Departamento de Cirugía Torácica y Cardiovascular y responsable de la División de Cirugía. Los investigadores compararán la supervivencia general y sin progresión entre los pacientes que recibieron terapia local consolidativa y los pacientes que no la recibieron.

Determinación de la terapia local consolidativa

Tanto en el ensayo NORTHSTAR como en el LONESTAR, un equipo de tratamiento multidisciplinario determina el abordaje de la terapia local consolidativa. El hecho de si un paciente debe ser tratado con cirugía, radiación o ambas depende de la ubicación del tumor y la extensión de la enfermedad. En la mayoría de los pacientes, la misma modalidad se utiliza para tratar todas las lesiones, pero algunos pacientes están en mejores condiciones de recibir un abordaje híbrido, mediante el cual algunas lesiones se resecan y otras son irradiadas.

“Ciertas lesiones tienden a ser más apropiadas para cirugía que para radioterapia”, dijo el Dr. Gómez. “Preferimos usar cirugía para las lesiones pulmonares que puedan ser resecadas con una lobulectomía, para una única metástasis cerebral o una metástasis cerebral dominante, y para algunas lesiones en las glándulas suprarrenales que puedan ser resecadas con un riesgo relativamente moderado. Otras metástasis generalmente se tratan con radiación”.

Los cirujanos y los radiooncólogos utilizan las técnicas quirúrgicas y de radioterapia que tengan más probabilidad de alcanzar los objetivos de tratamiento. Las lesiones pulmonares pueden ser resecadas a través de toracotomía o de toracoscopia/laparoscopia asistidas por video o por robot; el objetivo de todas las resecciones es obtener márgenes quirúrgicos macroscópicamente negativos. En el caso de la radioterapia, la radioterapia corporal estereotáctica es la modalidad más comúnmente utilizada, pero también se dispone de otras modalidades como la radioterapia de intensidad modulada y la terapia de protones. El objetivo de la radioterapia es lograr la ablación de la enfermedad.

“Ya sea que utilicemos cirugía o radiación, lo principal es realizar un tratamiento radical”, dijo el Dr. Gómez. “En nuestra opinión, tratar tantas lesiones como sea posible es la clave para prolongar la supervivencia de los pacientes con NSCLC metastásico”.

Para más información, comuníquese con el Dr. Daniel Gómez llamando al 713-563-8446 o escribiendo a dgomez@mdanderson.org. Para información adicional sobre ensayos clínicos para pacientes con cáncer de pulmón, visite www.clinicaltrials.org.

LECTURA COMPLEMENTARIA

Gómez DR, Blumenschein GR, Lee JJ, et al. Local consolidative therapy versus maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic non-small-cell lung cancer without progression after first-line systemic therapy: a multi-centre, randomised, controlled, phase 2 study. (Terapia local consolidativa vs. terapia de mantenimiento u observación para los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico oligometastásico sin progresión luego de terapia sistémica de primera línea: un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado en fase 2.) Lancet Oncol. 2016;17:1672–1682.

Skoulidis F, Papadimitrakopoulou VA. Targeting the gatekeeper: osimertinib in EGFR T790M mutation–positive non–small cell lung cancer. (Terapia dirigida al guardián: osimertinib en cáncer de pulmón no microcítico con mutación T790M del EGFR.) Clin Cancer Res. 2017;23:618–622.

OncoLog, Marzro 2018, Volumen 63, Número 3