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Julio 2018 : Inhibición del FGFR para el cáncer de vejiga
Inhibición del FGFR para el cáncer de vejiga
El erdafitinib tiene una tasa de respuesta favorable en cánceres de vejiga avanzados, incluidos aquellos que no responden a la inmunoterapia
Se muestran metástasis hepáticas (flechas) en rápida evolución y sintomáticas antes del tratamiento con erdafitinib (izquierda), después de 6 semanas de tratamiento (centro) y después de 12 semanas de tratamiento (derecha). Además de la reducción radical en el volumen del tumor, el paciente experimentó la resolución de los síntomas clínicos. Imágenes cortesía de la Dra. Arlene Siefker-Radtke.
En pacientes con cáncer de vejiga avanzado o metastásico cuya enfermedad no responde a la quimioterapia estándar basada en cisplatino, la inmunoterapia es una opción de tratamiento atractiva. Sin embargo, solo un 15% a 20% de los cánceres de vejiga responden a los inhibidores de puntos de control inmunitarios y, cuando la enfermedad no responde a la quimioterapia, los pacientes tienen pocas opciones de tratamiento. Afortunadamente, algunos de esos pacientes pueden lograr una respuesta a nuevos agentes dirigidos al FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos).
Los genes del FGFR están mutados en un 20% a 60% de los carcinomas uroteliales, los cánceres de vejiga más comunes. En particular el FGFR3, que parece intervenir en el desarrollo del cáncer de vejiga, está mutado en alrededor del 15% de los pacientes con carcinoma urotelial metastásico. Se cree que las mutaciones del FGFR3 contribuyen a tasas más altas de proliferación de células cancerosas en la mucosa urotelial, lo cual permite a las células adquirir más mutaciones y llevar a una enfermedad de mayor grado y más invasiva.
Los tumores de vejiga con estas mutaciones parecen ser particularmente resistentes a la inmunoterapia. “Los tumores de vejiga con FGFR3 mutante parecen estar asociados con el subtipo luminal 1, que es inmunológicamente frío y con baja expresión de marcadores inmunológicos”, dijo la Dra. Arlene Siefker-Radtke, profesora del Departamento de Oncología Médica Genitourinaria del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. “Mientras tratábamos a pacientes con cáncer de vejiga con inhibidores de puntos de control inmunitarios, comencé a notar que los tumores con FGFR3 mutante no respondían bien, y esos pacientes suspendían los tratamientos con relativa rapidez”.
Para abordar la necesidad insatisfecha de los pacientes con cáncer de vejiga avanzado o metastásico que no responde ni a la quimioterapia ni a los inhibidores de puntos de control inmunitarios, la Dra. Siefker-Radtke está dirigiendo ensayos clínicos del inhibidor de pan-FGFR erdafitinib y del inhibidor FGFR3 B-701.
Erdafitinib
Potencial del erdafitinib
Debido a que el erdafitinib inhibe los cuatro isotipos del FGFR con bajas concentraciones del fármaco, este agente puede funcionar mejor que los fármacos inhibidores del FGFR previamente estudiados en tumores con mutaciones del FGFR. Después de que el erdafitinib mostrara evidencia temprana de actividad contra el cáncer de vejiga con FGFR mutante en un ensayo reducido en fase I, se llevó a cabo un ensayo en fase II (N.º 2015-0112) para poner a prueba la tolerabilidad y la eficacia de distintos regímenes de dosis del fármaco en pacientes con carcinoma urotelial de vejiga con FGFR2 o FGFR3 mutante previamente tratado, metastásico o irresecable. El fármaco fue bien tolerado con una dosis continua diaria de hasta 8 mg por vía oral, y la dosis pudo ajustarse hasta 9 mg por día en pacientes que no experimentaron efectos tóxicos o niveles altos de fósforo.
Mejor aún, entre los 59 pacientes tratados, “La tasa de respuesta general con la dosis diaria óptima de 8-9 mg, dependiendo del paciente, fue de 42% y estamos comprobando evidencia de respuestas duraderas, algunas de ellas superiores a 1 año con tratamiento continuado”, dijo la Dra. Siefker-Radtke.
Se muestran curvas de duración sin progresión de la enfermedad (izquierda) y supervivencia general (derecha) para pacientes con carcinoma urotelial metastásico o irresecable tratado con la dosis óptima de erdafitinib en un ensayo en fase II. La mediana de la duración sin progresión de la enfermedad y de supervivencia general fueron 5.5 y 13.8 meses, respectivamente. Imágenes cortesía de la Dra. Arlene Siefker-Radtke.
Estas respuestas han incluido remisiones parciales de metástasis hepáticas de carcinoma urotelial, que por lo general tienen un mal pronóstico, incluso con tratamiento. Las metástasis hepáticas de los cánceres de vejiga generalmente no responden bien a los tratamientos dirigidos al sistema inmunológico, dijo la Dra. Siefker-Radtke. Sin embargo, en el ensayo del erdafitinib algunos pacientes experimentaron reducciones radicales de sus metástasis hepáticas, inclusive un paciente que anteriormente había probado la inmunoterapia y no había obtenido ningún beneficio.
Las experiencias de los pacientes en el ensayo apoyaron la teoría de que los tumores con FGFR3 mutante responden menos a la inmunoterapia. “Veintidós de los pacientes habían recibido inmunoterapia, y solo uno de ellos había respondido a un inhibidor de puntos de control inmunitario”, dijo la Dra. Siefker-Radtke. “Y esa respuesta no fue duradera”.
En función de estos resultados, que se presentaron en la reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica el pasado mes de junio, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. le ha otorgado al erdafitinib la designación de terapia innovadora para el tratamiento del carcinoma urotelial metastásico.
Ensayos de erdafitinib en curso
Un próximo ensayo en fase III (N.º 2018-0027) definirá con más claridad la función tanto del erdafitinib como de los inhibidores de puntos de control inmunitario en el tratamiento de los cánceres de vejiga con FGFR mutante. El ensayo inscribirá a pacientes que tengan carcinoma urotelial de vejiga con FGFR mutante, ya sea metastásico o irresecable, y hayan recibido terapia sistémica. Los pacientes previamente tratados con un inhibidor de PD-1 (proteína 1 de muerte celular programada) serán asignados aleatoriamente para recibir ya sea erdafitinib o quimioterapia con taxanos (el tratamiento estándar). Por su parte, los pacientes que no hayan recibido inmunoterapia serán asignados aleatoriamente para recibir ya sea erdafitinib o el inhibidor de PD-1 pembrolizumab.
“Este ensayo nos ayudará a determinar si los tumores con FGFR3 mutante responden mejor al erdafitinib o a la inmunoterapia”, dijo la Dra. Siefker-Radtke.
Otro ensayo próximo a realizarse (N.º 2018-0142) examinará cómo el erdafitinib puede interactuar con los inhibidores de puntos de control inmunitarios en la terapia de combinación, posiblemente permitiendo que más células inmunes ingresen al tumor. Los pacientes en la parte del ensayo correspondiente a la fase II recibirán erdafitinib solo o en combinación con el inhibidor de PD-1 JNJ-63723283.
“Comprobaremos si el uso de erdafitinib cambia el entorno del tumor para hacerlo más sensible a la inhibición de puntos de control inmunitarios y, tal vez, con efectos sinérgicos”, dijo la Dra. Siefker-Radtke, quien será la investigadora principal de ambos ensayos.
B-701
No está claro si un inhibidor de pan-FGFR como el erdafitinib o un inhibidor específico de FGFR3 proporcionará una estrategia más efectiva en pacientes con cáncer de vejiga con FGFR3 mutante, ya que los efectos tóxicos pueden aumentar a medida que se inhiben más isotipos FGFR. Para saber más sobre el potencial de un inhibidor más selectivo, un ensayo en curso en fase IB/II (N.º 2017-0580) determinará la seguridad y la eficacia de un agente dirigido selectivamente a FGFR3. El fármaco, B-701, se administra solo o en combinación con pembrolizumab en pacientes que tienen carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico, con o sin mutaciones de FGFR3 .
El ensayo de B-701, al igual que los ensayos del erdafitinib, es dirigido por la Dra. Siefker-Radtke. “Solo a través de estos ensayos podremos comprender si se requiere inhibición de pan-FGFR o inhibición de FGFR3 para lograr un tratamiento tanto seguro como eficaz”, dijo.
Futuras posibilidades
Si bien los inhibidores de pan-FGFR, como el erdafitinib, y los inhibidores de FGFR3 más específicos como B-701 se han desarrollado teniendo en mente el cáncer de vejiga avanzado, el uso de estos fármacos podría con el tiempo extenderse a la enfermedad en estadios más tempranos. La Dra. Siefker-Radtke dijo que cualquiera de los dos fármacos, si continúa demostrando actividad contra el cáncer de vejiga, podría presentar una nueva opción para los pacientes en los que la enfermedad de estadio temprano pueda exigir cistectomía. Y agregó: “Tal vez el erdafitinib o el B-701 permitirán a los pacientes mantener sus vejigas por más tiempo o evitar que sus tumores se transformen en una enfermedad más agresiva”.
Para más información, comuníquese con la Dra. Arlene Siefker-Radtke llamando al 713-792-2830 o escribiendo a asiefker@mdanderson.org. Para más información sobre los ensayos clínicos del MD Anderson, visite www.clinicaltrials.org y busque por tipo de cáncer, tratamiento, médico o número de ensayo.
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