Radioterapia para el cáncer de hígado

Son muchos los pacientes con cáncer de hígado primario que podrían beneficiarse a partir de terapias de combinación que incluyen radiación. Sin embargo, la ubicación central del hígado exige una administración excepcionalmente precisa de la radiación a fin de evitar el daño de tejidos sanos del hígado o de los órganos cercanos. Existen técnicas innovadoras que permiten la administración segura de altas dosis de radiación a los tumores de hígado, y los ensayos clínicos de estas técnicas actualmente están inscribiendo a pacientes con cáncer de hígado primario.

Los cánceres de hígado primarios más comunes son el carcinoma hepatocelular (HCC) y el colangiocarcinoma intrahepático (ICC), o cáncer de vías biliares. Estas enfermedades suelen desarrollarse en pacientes con inflamación o cirrosis causadas por hepatitis viral, trastornos autoinmunitarios o síndrome metabólico.

“Los pacientes con cáncer de hígado primario generalmente tienen otras comorbilidades mientras están recibiendo la radiación, y eso suele hacer más complejo el tratamiento de estos casos”, dijo el Dr. Eugene Koay, Ph.D., profesor adjunto del Departamento de Oncología Radiológica del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.

El Dr. Koay se encuentra dirigiendo varios ensayos clínicos para pacientes con HCC o ICC irresecables. Estos ensayos apuntan a ofrecer la opción de la radiación a nuevas subpoblaciones de pacientes con cáncer de hígado.

Técnicas de radiación más precisas

Las modalidades modernas de la radioterapia conformada, como la terapia de protones o la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) basada en fotones, contribuyen a garantizar la administración precisa de radiación a los tumores de hígado. En el MD Anderson, el Dr. Koay y el equipo de oncología radiológica gastrointestinal están investigando los beneficios de estos tratamientos para la supervivencia así como sus efectos adversos. La IMRT es la más comúnmente utilizada, pero puede causar daños colaterales al tejido sano del hígado y de otros órganos. Por el contrario, la terapia de protones puede administrar menos radiación al tejido sano que rodea el tumor, lo cual da lugar a menos toxicidad para el hígado y posiblemente a mejores resultados.

En un reciente ensayo multiinstitucional en fase II, el Dr. Koay y sus colegas comprobaron que la terapia de protones de alta dosis puede lograr altos niveles de control del tumor y tasas de supervivencia general promisorias para los pacientes con HCC y ICC. Estas dosis se administraron de manera segura gracias a una combinación de tecnologías y técnicas desarrolladas o perfeccionadas en los últimos años, que pueden usarse con terapia basada en protones o en fotones.

Una de estas técnicas es la dosificación hipofraccionada, mediante la cual una alta dosis total de radiación se administra en un número entre pequeño y moderado de fracciones de alta dosis. Los pacientes en el ensayo en fase II recibieron una dosis mediana de 58 Gy en 15 fracciones. Este número moderado de fracciones reduce la probabilidad de variación dosimétrica entre fracciones debido a los cambios de posición o el movimiento.

Otro aspecto que se ha perfeccionado, que se utiliza en el ensayo de la terapia de protones en fase II, es el manejo del movimiento. Como el hígado se mueve toda vez que un paciente respira, el paciente debe contener la respiración mientras recibe la radiación para mantener el hígado inmóvil. Sin embargo, dijo el Dr. Koay, “la respiración contenida puede variar de un día al otro, por lo cual debemos verificar en qué lugar del espacio está el tumor”. Con la guía de imágenes tridimensionales, en las cuales se realiza una tomografía computarizada mientras el paciente contiene la respiración en la posición del tratamiento, es posible confirmar la ubicación del tumor y así hacerse los ajustes correspondientes en forma diaria.

Los resultados del ensayo en fase II indican que la terapia de protones hipofraccionada y el manejo del movimiento pueden reducir los efectos tóxicos de la radioterapia. Los pacientes del ensayo registraron una tasa más baja (3.6%) de agravamiento de la cirrosis después de la radioterapia en comparación con las tasas históricas (23%) en ensayos que usaban radioterapia corporal estereotáctica basada en fotones.

Otras innovaciones en cuanto a la radioterapia usada para el cáncer de hígado primario incluyen el refuerzo (o boost) integrado simultáneo con la protección integrada simultánea. Esta técnica administra una dosis de radiación extremadamente alta en el centro del tumor, que suele ser más hipóxico que el tejido tumoral periférico y, por lo tanto, más resistente a dosis de radiación más bajas.

En el MD Anderson también se utiliza un método llamado imágenes funcionales, que permite a los radiooncólogos localizar con precisión las células sanas del hígado. Los hepatocitos sanos son acompañados por macrófagos llamados células de Kupffer, que absorben tecnecio-99m-azufre coloidal. Este agente puede usarse con tomografía computarizada de emisión monofotónica para localizar esas células sanas en tres dimensiones y entonces pueden diseñarse planes de tratamiento con radiación que eviten regiones con altas proporciones de hepatocitos sanos para preservar mejor la función hepática.

Ensayo en fase III para el HCC

Los pacientes con HCC tienen más probabilidad de tener cirrosis que los pacientes con ICC; por lo tanto, la terapia de protones puede ser una mejor opción para tratar a los pacientes con HCC sin comprometer el resto del hígado sano, el cual es de crítica importancia. Sin embargo, aún está por probarse que los pacientes con HCC tratados con terapia de protones puedan sobrevivir más tiempo que aquellos tratados con IMRT. Para comparar la supervivencia general entre los pacientes con HCC que reciben terapia de protones y aquellos que reciben IMRT, el Dr. Koay y sus colegas diseñaron un ensayo aleatorizado en fase III (N.º NRG-GI003).

El ensayo multiinstitucional en fase III actualmente está inscribiendo a pacientes con HCC irresecable o localmente recurrente. El Dr. Koay dijo: “Nuestra hipótesis es que la dosis más baja administrada al hígado sano en pacientes tratados con terapia de protones en lugar de con terapia de fotones se traducirá en una ventaja para la supervivencia de los pacientes tratados con protones”. La comprobación de un beneficio sustancial para la supervivencia ayudaría a justificar el uso de la terapia de protones, que puede costar más que la IMRT.

Ensayo en fase III para el ICC

El tratamiento habitual para el ICC irresecable es quimioterapia sola; sin embargo, este tratamiento arroja tasas de supervivencia muy bajas, y muchos pacientes que lo reciben mueren dentro de los 18 meses. Para abordar estos lúgubres resultados, los investigadores del MD Anderson estudiaron los mecanismos internos del hígado que llevaban a la muerte de los pacientes con ICC. Fue así que descubrieron que los tumores de ICC causaban complicaciones en el hígado cerrando las vías biliares o “comprimiendo” los vasos sanguíneos y privando al hígado de nutrientes.

Más aún, los pacientes con ICC que recibieron terapia de protones de alta dosis en el reciente ensayo en fase II registraron tasas de supervivencia general de 2 años en comparación con las tasas históricas. “Esta es la razón por la cual la administración de dosis de radiación más altas se consideraría una mejora de las tasas de supervivencia en estos pacientes”, dijo el Dr. Koay. “Si es posible controlar el crecimiento del tumor de hígado y evitar que cause obstrucción en las vías biliares o alteraciones en los vasos sanguíneos, se le podría permitir al paciente vivir por más tiempo”.

Para poner a prueba la hipótesis de que la radioterapia puede prolongar la supervivencia en pacientes con ICC irresecable, el Dr. Koay y sus colegas están llevando a cabo un ensayo en fase III (N.º NRG-GI001). Los pacientes de este ensayo primero reciben quimioterapia y luego son asignados aleatoriamente para recibir observación, que es el tratamiento habitual, o bien radioterapia basada en fotones o protones, según lo determine el médico responsable. Demostrar la eficacia de la radiación en este ensayo ofrecería una nueva opción a este grupo de pacientes.

Ensayo en fase I para el cáncer de hígado con deterioro de la función hepática

Los investigadores del MD Anderson también están explorando el uso potencial de la radioterapia en pacientes con cáncer de hígado y compromiso de la función hepática debido a cirrosis avanzada o a un tratamiento previo. Los pacientes que reciben radioterapia y tienen cirrosis de grado B o C (en la escala de Child-Turcotte-Pugh) están en riesgo de desarrollar enfermedad hepática inducida por la radiación, la cual puede causar la muerte dentro de los 6 meses de la irradiación.

Para administrar radiación de manera segura en esas condiciones, el Dr. Koay y sus colegas están usando el método de imágenes funcionales para elaborar planes de tratamiento por radiación que eviten las células hepáticas sanas en un ensayo de fase I (N.º 2015-0052) para pacientes con tumores de hígado primarios o metastásicos.

“Históricamente, los pacientes con deterioro de la función hepática no llegaban a nuestro departamento debido al riesgo de la toxicidad de la radiación”, dijo el Dr. Koay. “Sin embargo, al llevar a cabo este ensayo, esperamos ofrecer otra posibilidad de tratamiento para estos pacientes, que de otro modo carecen de buenas opciones”.

Cambios esperados en el tratamiento estándar

Si bien la administración de radioterapia al hígado conlleva riesgos, con el tiempo se han identificado cada vez más indicaciones de radiación para tratar diversos cánceres de hígado. Además, los investigadores del MD Anderson esperan continuar desarrollando estrategias para administrar con seguridad potentes tratamientos de radiación a pacientes con cáncer de hígado que antes no tenían esa opción. En el caso de los pacientes que no pueden someterse a cirugía, la radioterapia podría ofrecer un alivio comparable, en especial si se emplean técnicas de administración precisa.

El Dr. Koay dijo: “Esperamos establecer la radiación como parte del tratamiento habitual tanto del ICC como del HCC, así como prolongar sustancialmente la supervivencia de estos pacientes”.

Para más información, comuníquese con el Dr. Eugene Koay llamando al 713-563-2381 o escribiendo a ekoay@mdanderson.org. Para información adicional sobre ensayos clínicos para pacientes con cáncer de hígado, visite www.clinicaltrials.org.

LECTURA COMPLEMENTARIA

Crane CH, Koay EJ. Solutions that enable ablative radiotherapy for large liver tumors: fractionated dose painting, simultaneous integrated protection, motion management, and computed tomography image guidance. (Soluciones que permiten la radioterapia ablativa para tumores de hígado grandes: painting de dosis fraccionadas, protección integrada simultánea, manejo del movimiento y guía por imágenes de tomografía computarizada). Cancer. 2016;122:1974–1986.

Hong TS, Wo JY, Yeap BY, et al. Multi-institutional phase II study of high-dose hypofractionated proton beam therapy in patients with localized, unresectable hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma. (Estudio multiinstitucional en fase II de terapia con haces de protones de alta dosis e hipofraccionada en pacientes con carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma intrahepático localizado e irresecable). J Clin Oncol. 2016;34:460–468.

OncoLog, Febrero 2018, Volumen 63, Número 2