Nuevas terapias dirigidas para la leucemia

La leucemia mieloide aguda (AML) y la neoplasia blástica plasmacitoide de células dendríticas (BPDCN) son enfermedades hematológicas malignas agresivas y a menudo mortales. La tasa de curación de la AML es de alrededor del 50%, y los pacientes que no responden al tratamiento de primera línea o experimentan recaídas tienen resultados desfavorables en cuanto a supervivencia. Los resultados son aún peores en el caso de los pacientes con BPDCN, una condición maligna infrecuente para la cual existen pocos tratamientos aprobados. Sin embargo, las dianas moleculares descubiertas recientemente han dado lugar a nuevas opciones de tratamiento para la AML, la BPDCN y otras leucemias, y se encuentran en curso algunos ensayos clínicos de estos tratamientos.

“En los últimos 2 años se han producido varios desarrollos claves y estimulantes”, dijo el Dr. Naveen Pemmaraju, profesor adjunto del Departamento de Leucemia en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. “Un par de dianas terapéuticas nuevas ahora nos permiten ofrecer una terapia dirigida a los pacientes con BPDCN, que tienen pocas opciones de tratamiento, y a algunos pacientes con AML”.

Las dianas terapéuticas CD123 y BCL2 son proteínas que se expresan en niveles mucho más altos en algunas células leucémicas que en las células sanas. Los tratamientos dirigidos a CD123 son objeto de ensayos clínicos en curso para los pacientes con AML y BPDCN, y un agente dirigido a BCL2 está siendo utilizando en ensayos clínicos para pacientes con AML y está siendo explorado como una opción terapéutica para el BPDCN por el Dr. Pemmaraju y sus colegas.

CD123

CD123, un receptor de citocina inmunitaria interleucina-3, se sobreexpresa en la superficie de algunas células malignas, incluida la mayoría de las células de la AML y la BPDCN. Los ensayos clínicos en el MD Anderson están explorando la proteína de fusión recombinante SL-401, las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés) y el conjugado anticuerpo-fármaco IMGN632 como terapias dirigidas contra CD123 para pacientes con AML y BPDCN.

SL-401

Los ensayos en curso en el MD Anderson están explorando la SL-401 como terapia de primera línea para pacientes con BPDCN, como terapia de rescate para los pacientes con BPDCN cuya enfermedad ha sido persistente o recurrente después de la quimioterapia estándar, y como terapia de consolidación para pacientes con AML cuya enfermedad respondió a la quimioterapia estándar.

La SL-401 fue el primer agente contra el CD123 en ser usado en un ensayo clínico para los pacientes con BDPCN (vea “Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm” [Nueva terapia dirigida da esperanzas a pacientes con neoplasia blástica de células dendríticas plasmacitoides y enfermedades relacionadas], OncoLog, octubre de 2015). En un ensayo piloto de SL-401, más de la mitad de los pacientes con BPDCN experimentaron una respuesta completa.

Estos promisorios resultados dieron lugar a un ensayo en fase I/II de SL-401 (N.º 2013-0979), que actualmente está inscribiendo a pacientes con BPDCN previamente no tratado, recurrente o resistente en el MD Anderson y otras instituciones.

En el ensayo en curso, los pacientes reciben una infusión intravenosa de SL-401 en los días 1 a 5 de cada ciclo de 21 días. Los pacientes continúan el tratamiento hasta que se produce la progresión de la enfermedad o hasta que aparecen efectos adversos intolerables.

Los hallazgos preliminares del ensayo fueron presentados en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología en diciembre de 2017 por el Dr. Pemmaraju y sus colegas, que incluyen a la Dra. Marina Konopleva, Ph.D., profesora del Departamento de Leucemia e investigadora principal del MD Anderson en el ensayo. De 32 pacientes evaluables con BPDCN, se observaron respuestas en 27 (84%): 19 pacientes experimentaron una respuesta completa, en tanto que ocho exhibieron una respuesta parcial.

“El SL-401 es un fármaco particularmente activo que nos ha dado cierta esperanza y rumbo en esta rara enfermedad, ya que casi todos los pacientes con BPDCN tienen células leucémicas que expresan CD123”, dijo el Dr. Pemmaraju.

La Dra. Konopleva también se encuentra dirigiendo un ensayo clínico (N.º 2014-0860) de SL-401 como terapia de consolidación para pacientes con AML que experimentaron una respuesta completa (que se define como menos de 5% de células blásticas en la médula ósea) a la quimioterapia estándar, pero que tienen una enfermedad residual mínima u otros factores de riesgo de recaída y no son candidatos para el trasplante de células madre. Los objetivos de este ensayo en fase I/II son determinar la dosis máxima tolerada de SL-401, evaluar los cambios en la condición de enfermedad residual mínima y determinar la supervivencia libre de recaídas y general. La Dra. Konopleva y sus colegas también observarán si se producen cambios en la expresión de CD123 y otros marcadores de células madre y de la enfermedad en muestras de médula ósea tomadas antes y después del tratamiento con SL-401.

Células T con CAR

Otro tratamiento de investigación para los pacientes con AML o BPDCN es el UCART123, un producto alogénico de células T con CAR listo para usar obtenido mediante ingeniería genética para ser dirigido a CD123. Un ensayo multiinstitucional en fase I (N.º 2016-0840) de UCART123 actualmente está inscribiendo a pacientes con BPDCN de reciente diagnóstico, recurrente o resistente, mientras que otro grupo de tratamiento pronto comenzará a inscribir a pacientes con AML recurrente o resistente.

En el ensayo en fase I, los pacientes reciben un régimen de depleción linfocítica citotóxica que destruye las células T existentes y otros linfocitos que podrían interferir con las células T con CAR, a lo cual le sigue una única infusión de UCART123. La medida del resultado primario del ensayo es la seguridad del novedoso abordaje del tratamiento, con especial énfasis en eventos adversos tales como síndrome de liberación de citocinas, síndrome de lisis tumoral y enfermedad injerto contra huésped, los cuales, según se conoce, están asociados con la terapia de células T con CAR para las neoplasias hematológicas.

“Este es el primer ensayo de la terapia con células T con CAR en haber sido específicamente iniciado para pacientes con BPDCN”, dijo el Dr. Pemmaraju.

IMGN632

El IMGN632 combina un anticuerpo anti-CD123 con un agente alquilante del ADN. El primer ensayo en el ser humano (N.º 2017-0855) de este conjugado anticuerpo-fármaco comenzó hace poco a inscribir pacientes con AML, BPDCN y otras condiciones hematológicas malignas CD123-positivas, recurrentes o resistentes, en el MD Anderson. En el ensayo, investigadores liderados por el Dr. Hagop Kantarjian, profesor y presidente del Departamento de Leucemia, procuran determinar la dosis máxima tolerada de IMGN632 y la dosis recomendada para futuros ensayos. Los investigadores también observarán la capacidad del IMGN632 para provocar una respuesta inmunitaria.

BCL2

Tal como sucede con el CD123, la proteína antiapoptótica BCL2 es expresada en niveles más altos por las células de la AML, la BPDCN y de otras leucemias en comparación con las células normales. El inhibidor de BCL2 venetoclax ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para tratar la leucemia linfocítica crónica recurrente y ha demostrado actividad contra la AML en ensayos clínicos en el MD Anderson y otros centros.

Los ensayos en curso están explorando combinaciones de venetoclax con otros tratamientos para la AML en varios subgrupos de pacientes. “Consideramos que el venetoclax es un sensibilizante general de muchos tipos de terapias, y su perfil favorable de seguridad facilita su combinación con numerosos tipos de tratamientos”, dijo la Dra. Konopleva.

En un ensayo (N.º 2016-0979), pacientes de 18 a 65 años con AML de reciente diagnóstico, recurrente o resistente reciben venetoclax con el régimen de quimioterapia intensiva estándar, fludarabina, citarabina, filgrastim e idarrubicina (FLAG-IDA, por sus siglas en inglés). Este ensayo en fase I, dirigido por la Dra. Courtney DiNardo, profesora adjunta del Departamento de Leucemia, evaluará la seguridad y la tolerabilidad de la combinación de fármacos y hará una valoración preliminar de la eficacia del régimen.

Otros ensayos están evaluando combinaciones de venetoclax en pacientes de 60 años en adelante con AML que no toleran los regímenes de quimioterapia intensiva estándar. Uno de estos ensayos (N.º 2015-0898) está evaluando la seguridad y la eficacia del venetoclax en combinación ya sea con cobimetinib, que inhibe la vía MEK quinasa, o idasanutlin, un inhibidor de pequeñas moléculas de la proteína oncogénica MDM2. La Dra. Konopleva y sus colegas, incluido el Dr. Naval Daver, profesor adjunto del Departamento de Leucemia, presentaron los resultados preliminares de la fase no aleatorizada de aumento escalonado de dosis del ensayo en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología, realizada en diciembre de 2017. Las tasas de respuesta general (respuestas completas más respuestas completas con recuperación incompleta de plaquetas o recuperación hematológica incompleta) fueron de 20% y 33% para los grupos de cobimetinib e idasanutlin, respectivamente. En ambos grupos de tratamiento, sin embargo, las tasas de respuesta fueron mayores en los pacientes tratados con las dosis que se usarán en la fase de expansión del ensayo que en aquellos tratados con dosis más bajas.

Dos ensayos en fase III de venetoclax se concentran en pacientes con AML de 60 años en adelante sin tratamiento previo que no son elegibles para la quimioterapia estándar debido a su edad (75 años en adelante) o a comorbilidades. En un ensayo (N.º 2016-0985), los pacientes son asignados aleatoriamente para recibir el agente hipometilante azacitidina más venetoclax o placebo. En el otro ensayo (N.º 2017-0398), los pacientes son asignados aleatoriamente para recibir quimioterapia de baja dosis con citarabina más venetoclax o placebo.

“Las combinaciones de venetoclax con citarabina o un agente hipometilante de baja dosis muestran perfiles de seguridad tolerables y actividad muy estimulante para los pacientes con AML que no pueden someterse a quimioterapia intensiva”, dijo la Dra. Konopleva.

Para evaluar si el venetoclax también podría resultar eficaz contra la BPDCN, un grupo multiinstitucional de investigadores, incluidos los Dres. Pemmaraju y Konopleva, probaron el venetoclax en líneas celulares de BPDCN y en modelos de ratones. Luego de que estos estudios preclínicos confirmaran la actividad del fármaco, el Dr. Pemmaraju y sus colegas ofrecieron el venetoclax como un tratamiento extraoficial a dos pacientes con BPDCN recurrente o resistente que habían agotado todas las demás opciones de tratamiento. Ambos pacientes respondieron al venetoclax, aunque uno murió a causa de una condición previa al tratamiento con venetoclax.

“Sobre la base de los resultados que observamos en los dos pacientes con BPDCN tratados con venetoclax, estamos concentrándonos en un ensayo clínico del fármaco para pacientes con BPDCN”, dijo el Dr. Pemmaraju, y agregó que el ensayo puede comenzar a inscribir a pacientes esta primavera.

Hacia delante

Para el futuro se prevén más ensayos clínicos de combinaciones de tratamientos dirigidos a CD123 o a BCL2 para pacientes con AML o BPDCN. Por ejemplo, el fármaco SL-401 combinado con el agente hipometilante azacitidina mostró sinergia contra la AML en estudios preclínicos, y se espera que pronto se abra un ensayo clínico de esta combinación para pacientes con AML recurrente.

Asimismo, los resultados de los ensayos en curso de venetoclax con diversos tratamientos en otras condiciones malignas hematológicas podrían con el tiempo dar lugar a ensayos de combinaciones similares en pacientes con AML o BPDCN. Un ensayo en curso (N.º 2017-0025) para pacientes con linfomas de células B combina venetoclax con etopósido, ciclofosfamida y doxorrubicina en dosis que se ajustan para cada ciclo, más prednisona, vincristina y rituximab. Otro ensayo (N.º 2015-0860) combina venetoclax con el inhibidor de la BTK ibrutinib para pacientes con leucemia linfocítica crónica.

“La combinación de la inhibición de CD123 o BCL2 con otras varias estrategias de tratamiento probablemente cumplirá una función importante en el tratamiento de la AML y la BPDCN”, dijo la Dra. Konopleva. “Nuestra tarea será determinar qué subpoblaciones de pacientes tienen más probabilidad de beneficiarse con combinaciones de tratamiento determinadas”.

Para más información, comuníquese con la Dra. Marina Konopleva llamando al 713-794-1628 o escribiendo a mkonople@mdanderson.org, o con el Dr. Naveen Pemmaraju al 713-792-4956 o a npemmaraju@mdanderson.org.

LECTURA COMPLEMENTARIA

Montero J, Stephansky J, Cai T, et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm is dependent on BCL2 and sensitive to venetoclax. (La neoplasia blástica plasmacitoide de células dendríticas es dependiente de BCL2 y sensible al venetoclax.) Cancer Discov. 2017;7:156–164.

Pemmaraju N. Novel pathways and potential therapeutic strategies for blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN): CD123 and beyond (Vías novedosas y posibles estrategias terapéuticas para la neoplasia blástica plasmacitoide de células dendríticas [BPDCN]: CD123 y más allá). Curr Hematol Malig Rep. 2017;12:510–512.

OncoLog, Febrero 2018, Volumen 63, Número 2