Ensayo que investiga el bloqueo de puntos de control inmunitario en pacientes con enfermedad resecable de estadio III o enfermedad oligometastásica de estadio IV
Enero 2017 : La radiación puede mejorar la inmunoterapia para los tumores sólidos
La radiación puede mejorar la inmunoterapia para los tumores sólidos
Los ensayos clínicos combinan inhibidores de puntos de control inmunitario con radioterapia para el tratamiento de los cánceres de pulmón y otros tumores sólidos
La tomografía por emisión de positrones/tomografía computada muestra lesiones de cáncer de pulmón no microcítico (izquierda, áreas blancas) que no respondieron al fármaco de inmunoterapia nivolumab. Después de que el paciente recibió radioterapia estereotáctica en el hígado por enfermedad metastásica, el tamaño de las lesiones no irradiadas del pulmón se vio reducido (derecha). Imágenes utilizadas con permiso de Cancer J. 2016;22:130–137.
Los fármacos de inmunoterapia están revolucionando el tratamiento de muchos tipos de cáncer, pero no todos los pacientes tratados con estos nuevos fármacos responden. Para mejorar la eficacia de la inmunoterapia, investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas están explotando un raro fenómeno de la radioterapia en ensayos clínicos dirigidos a pacientes con cáncer de pulmón y otras neoplasias sólidas.
“Durante cien años, la radiación se ha empleado con un fin: lograr el control local”, dijo el Dr. James Welsh, profesor asociado del Departamento de Oncología Radiológica. “Ahora estamos combinándola con inmunoterapia para el control sistémico, y eso nos genera bastante entusiasmo”.
Búsqueda de sinergia
Por sí mismos, los fármacos que inhiben los puntos de control inmunitario—CTLA-4 (antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico), PD-1 (proteína de muerte celular programada 1) o PD-L1 (ligando PD-1)—pueden provocar respuestas impactantes en algunos pacientes con cáncer, incluso en aquellos con enfermedad metastásica. Sin embargo, la inmunoterapia elimina la enfermedad a distancia en tal vez solo 20% de los pacientes con cáncer metastásico; el Dr. Welsh espera utilizar la radiación para llevar esa tasa al 30%, o incluso al 40%.
A primera vista, la lógica de combinar radioterapia con inmunoterapia para combatir el cáncer parece obvia. La radiación, que mata las células cancerosas dañando su ADN, se administra en forma local; la inmunoterapia se administra para estimular el sistema inmunológico a fin de que ataque la enfermedad en forma sistémica. Sin embargo, esta es apenas una explicación parcial de cómo la combinación podría atacar la enfermedad. En lugar de aplicar un tratamiento que provea solo el control local de la enfermedad y otro que ofrezca el control sistémico exclusivamente, las terapias pueden actuar con sinergia. Un área de sinergia es que la radiación puede estimular la muerte celular inmunogénica y sensibilizar las células cancerosas a la inmunoterapia promoviendo la expresión de moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y de otras proteínas mediadoras de apoptosis.
“En mi laboratorio desarrollamos un modelo de resistencia a la inhibición de PD-1. Las células tumorales pierden la expresión de las moléculas de clase I del MHC, que presentan antígenos a las células T citotóxicas”, dijo el Dr. Welsh. “La radiación puede hacer que las células tumorales expresen esas moléculas y respondan a la inmunoterapia. Hasta ahora, lo hemos comprobado en ratones y en pocos seres humanos”.
Además de sensibilizar las células tumorales irradiadas a la inmunoterapia, la radiación puede provocar que esas células liberen antígenos tumorales que preparan a las células T para atacar otras células tumorales en el cuerpo, incluidas aquellas en sitios distantes, no irradiados.
“Efectivamente, la radiación puede convertir al tumor en una vacuna”, dijo el Dr. Welsh.
Dr. James Welsh
Este fenómeno de la radiación, que reduce el tamaño del tumor a nivel local a la vez que induce una respuesta inmunológica a nivel sistémico, se conoce como efecto abscopal. La incorporación de inmunoterapia, por lógica, ayuda a mantener el efecto impidiendo que la activación de células T se vea disminuida por CTLA-4 o PD-1/PD-L1.
La clave para explotar el efecto abscopal a fin de eliminar las células tumorales a nivel sistémico con la radiación, dijo el Dr. Welsh, es el fraccionamiento. La radioterapia fraccionada de la manera convencional, en la cual la dosis de radiación se administra en numerosas fracciones pequeñas a lo largo de 6 o 7 semanas, no funciona bien con la inmunoterapia porque la administración de radiación a largo plazo, casi constante, agota las células T que, si se les diera la oportunidad, continuarían atacando los tumores no irradiados. La radioterapia hipofraccionada, en la cual la dosis de radiación se administra en pocas y grandes dosis a lo largo de apenas una o dos semanas, concede esa posibilidad a las células T y puede dar lugar a ventajas comprobadas cuando se la combina con inmunoterapia.
“Tenemos que atacar el tumor y luego salir del camino”, dijo el Dr. Welsh. “Tenemos que destruir el tumor con radiación para convertirlo en una vacuna, y luego dejar de tratarlo y permitir que las células T se presenten para hacer su tarea”.
“Lo que hicimos anteriormente con pacientes con múltiples sitios de enfermedad metastásica es atacar un sitio con radiación para convertir el tumor en una vacuna y luego verificar si los otros sitios responden”, continuó el Dr. Welsh. “Pero ahora estamos atacando cuatro o cinco sitios de enfermedad con radiación para que el tumor actúe como una vacuna aún mejor, por decirlo de algún modo, y estamos combinando la radiación con inmunoterapia”.
La inmunoterapia también se está agregando a la radiación para ayudar a mejorar el control local en pacientes con enfermedad de estadio I. “Si no es posible administrar una dosis de radiación lo suficientemente alta como para erradicar el tumor, la incorporación de inmunoterapia puede ayudar con el control local”, dijo el Dr. Welsh. “Por lo tanto, estamos usando la combinación para casi todos los estadios del cáncer, ya que prácticamente todos los pacientes podrían beneficiarse ya sea del mejor control local o del mejor control a distancia”.
Ensayos clínicos
El Dr. Welsh está dirigiendo varios ensayos clínicos para investigar el potencial uso de la combinación de inmunoterapia y radioterapia en todo el espectro del cáncer, poniendo la mira en la enfermedad metastásica. Los estudios generaron un gran entusiasmo. El primer ensayo de este tipo—un ensayo grande que evaluaba el inhibidor de CTLA-4 ipilimumab más radiación en pacientes con cualquier tipo de cáncer que tuvieran lesiones metastásicas o primarias en los pulmones o el hígado—ha obtenido casi los 100 participantes planificados.
Respecto de ese ensayo (N.º 2013-0882), el Dr. Welsh dijo: “Definitivamente hemos tenido algunos casos muy interesantes donde, al parecer, la radiación realmente agregó beneficio”.
Un caso fue particularmente notable. Uno de los primeros pacientes inscritos en el ensayo tenía cáncer anaplásico de tiroides, una enfermedad muy agresiva asociada a una mediana de supervivencia de apenas 2 meses. “El paciente tenía alrededor de cinco metástasis en el pulmón; traté una con radiación y todas las demás simplemente desaparecieron por un año”, dijo el Dr. Welsh. “Es extraordinario; algo que nunca hemos visto en el cáncer anaplásico de tiroides. Actualmente existen varios ensayos que evalúan la combinación de inmunoterapia y radioterapia para el cáncer anaplásico de tiroides”.
Un plan de tratamiento para la radioterapia estereotáctica paliativa en el hígado muestra la dosis aplicada a las áreas deseadas (rojo) y las dosis reducidas aplicadas al área circundante. El paciente recibió 36 Gy en 5 fracciones, después de lo cual los tumores no irradiados de los pulmones redujeron su tamaño. Imagen utilizada con permiso de Cancer J. 2016;22:130–137.
Si bien los resultados iniciales del estudio del Dr. Welsh han sido prometedores, persisten ciertas dudas.
“Aún no hemos podido probar que la radiación haya causado o contribuido a causar las respuestas que observamos. Los pacientes estaban recibiendo tanto el fármaco de inmunoterapia como la radiación, y su enfermedad podría haber respondido exclusivamente al fármaco”, dijo el Dr. Welsh. “En algunos de nuestros estudios más recientes, estamos seleccionando pacientes aleatoriamente para recibir ya sea inmunoterapia sola o inmunoterapia más radiación. De esa manera, podremos verificar si es posible probar el valor de agregar radiación”.
Por ejemplo, la porción de fase II de un ensayo en curso del inhibidor de PD-1 pembrolizumab más radioterapia convencional de campo extendido o radioterapia estereotáctica para pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (N.º 2014-1020) incluye dos grupos de tratamiento en los cuales los pacientes reciben pembrolizumab y radiación (convencional en un grupo de tratamiento y estereotáctica en el otro) concurrentes, y dos en los cuales los pacientes reciben solo pembrolizumab durante 5 semanas; en el caso de los pacientes cuya enfermedad progresa, se agrega radioterapia convencional o estereotáctica, dependiendo del grupo de tratamiento. Las tasas de supervivencia sin progresión a 3 meses de los pacientes tratados con pembrolizumab solo se compararán con las de los pacientes de los grupos que reciban radiación concurrente.
Otros ensayos en curso o por realizarse de inmunoterapia combinada con radioterapia en el MD Anderson incluyen un ensayo en el cual pacientes con cáncer de pulmón microcítico recibirán inmunoterapia más quimiorradiación habitual (N.º 2014-1003); un ensayo en el cual los pacientes que estén recibiendo cualquier fármaco de inmunoterapia y cuya enfermedad esté progresando recibirán radioterapia de rescate y al mismo tiempo continuarán recibiendo dosis de mantenimiento de su fármaco de inmunoterapia si resulta apropiado (N.º 2015-0936); y un ensayo en el cual pacientes con metástasis en el cerebro recibirán inmunoterapia más radiación estereotáctica en el cerebro. También se están planificando o están en curso estudios de inmunoterapia combinada con radioterapia en pacientes con cáncer de próstata, mama, cabeza y cuello y otros cánceres.
Hacia delante
El interés en aumento por la inmunoterapia oncológica ha dado lugar a una gran cantidad de nuevos agentes inmunoterapéuticos. Identificar qué agentes actúan bien con la radioterapia—y cuáles no—y determinar la mejor forma de secuenciar las combinaciones de los agentes con la radioterapia para provocar una óptima respuesta inmunológica de destrucción tumoral serán, en adelante, los focos de las investigaciones.
“Queremos que la sinergia entre la inmunoterapia y la radioterapia sea reproducible, de modo que no ocurra solo de vez en cuando; y también queremos asegurarnos de que podamos hacerlo de manera segura”, dijo el Dr. Welsh. “Pensamos que los estudios futuros nos ayudarán a perfeccionar nuestra técnica y a encontrar la secuenciación, dosis y combinación de agentes óptimas”.
LECTURA COMPLEMENTARIA
Tang C, Wang X, Soh H, et al. Combining radiation and immunotherapy: a new systemic therapy for solid tumors? Cancer Immunol Res. 2014;2:831–838.
Schoenhals JE, Seyedin SN, Tang C, et al. Preclinical rationale and clinical considerations for radiotherapy plus immunotherapy: going beyond local control. Cancer J. 2016;22:130–137.
Para más información, comuníquese con el Dr. James Welsh escribiendo a jwelsh@mdanderson.org.
OncoLog, Enero 2016, Volumen 62, Número 1
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