Oncofísica del transporte y cáncer pancreático

Los adenocarcinomas ductales pancreáticos no tienen una buena respuesta a los tratamientos estandarizados. Los investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas están aplicando los principios de la física para caracterizar los tumores, y esos análisis pueden conducir a una terapia individualizada.

La disciplina relativamente nueva de la oncofísica del transporte describe de qué manera las propiedades físicas de tumores individuales afectan el transporte de los fármacos de la quimioterapia a las células cancerosas.

Por ejemplo, la gemcitabina debe ser capaz de cruzar compartimientos vasculares, extracelulares, celulares y moleculares para ser efectiva. En algunos tumores sólidos, como el adenocarcinoma ductal pancreático, ciertas características físicas de esos mecanismos de transporte contribuyen a la resistencia al tratamiento.

“Onkos, la raíz griega de la palabra oncología, significa masa”, dijo el Dr. Eugene Koay, Ph.D., profesor adjunto de la División de Oncología Radiológica. “Los antiguos sabían que los tumores tienen propiedades físicas diferentes a las del tejido normal, y desde hace poco los oncólogos vuelven a la idea de que esas propiedades físicas son un reflejo de la biología subyacente de los tumores y pueden darnos información del pronóstico de los pacientes y de la probabilidad de respuesta a tratamientos específicos”.

Propiedades físicas y obstáculos para el tratamiento

Alrededor del 80% de los pacientes que tienen adenocarcinoma ductal pancreático presentan enfermedad no resecable, que suele tratarse con fármacos de quimioterapia tales como la gemcitabina. Sin embargo, los índices de respuesta son desalentadores, en parte porque los obstáculos físicos de los tumores evitan la administración efectiva de la gemcitabina y otros fármacos citotóxicos de la quimioterapia.

Lamentablemente, faltan biomarcadores que permitan predecir la respuesta a tratamientos específicos para el adenocarcinoma ductal pancreático. El único biomarcador disponible en este momento es el nivel de CA19-9 sérico: un nivel elevado se asocia con una menor supervivencia. No obstante, las pruebas de CA19-9 sérico tienen varias limitaciones, incluida la baja sensibilidad, resultados de falsos negativos en pacientes que tienen el alelo recesivo de los dos tipos de antígenos de Lewis, y resultados de falsos positivos en pacientes con ictericia obstructiva.

Evaluación cuantitativa de imágenes de propiedades del transporte

La oncofísica del transporte puede ayudar a brindar nuevos biomarcadores basados en las características físicas del adenocarcinoma ductal pancreático. Con ese fin, el Dr. Koay y sus colaboradores desarrollaron un modelo matemático para medir las propiedades del transporte de masa mediante el uso de las tomografías computarizadas (CT) mejoradas con contraste con protocolo pancreático de rutina en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático. Los investigadores pueden usar el modelo matemático para rastrear los cambios con mejora del contraste del tejido normal y del tejido canceroso entre las fases de las CT.

Específicamente, el modelo representa la densidad variable del tejido como una función de tiempo: los cambios de la densidad del tejido se miden por la transferencia de moléculas del agente de contraste a través de las paredes de los vasos a ciertas velocidades y por las tasas de eliminación de la vasculatura. Esos cálculos les permiten a los investigadores obtener información de la densidad del estroma y los vasos de los tumores.

El Dr. Koay y sus colegas aplicaron esta técnica cuantitativa en un ensayo clínico de infusión de gemcitabina intraoperativa en 12 pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático. El análisis cuantitativo de las CT mejoradas con contraste realizadas antes de la cirugía reveló una correlación negativa entre el grado de mejora del contraste en los tumores y la administración de gemcitabina. La correlación es negativa, explicó el Dr. Koay, porque un alto grado de mejora indica estroma denso, lo cual impide el transporte del fármaco.

Para explorar más la relación entre los resultados de las CT y los del tratamiento, el Dr. Koay y sus colegas evaluaron de forma retrospectiva las CT mejoradas con contraste previas al tratamiento de 110 pacientes tratadas con quimiorradiación por adenocarcinoma ductal pancreático en dos ensayos clínicos. El grado de mejora de las CT se asoció con la respuesta patológica a la quimiorradiación y la supervivencia general, lo que indica que las propiedades de transporte de los tumores pancreáticos pueden usarse como un biomarcador. Esta información puede ser útil para las estrategias terapéuticas dirigidas al estroma y la vasculatura de los adenocarcinomas ductales pancreáticos.

Densidad estromal

Una característica de los adenocarcinomas ductales pancreáticos es el estroma denso. El Dr. Koay dijo: “El rol del estroma denso es complejo. El estroma parece impedir parcialmente la propagación de las células del cáncer pancreático a otros órganos, pero también actúa como un obstáculo entre la quimioterapia y las células tumorales”. También notó que la cantidad de estroma varía de un paciente a otro y de una región a otra dentro de un tumor individual.

Las variaciones en la densidad estromal indican una necesidad de individualizar estrategias terapéuticas dirigidas al estroma tumoral. Estudios anteriores de cáncer pancreático en modelos de animales mostraron que el agotamiento del estroma con agentes que inhiben la vía de señalización de Hedgehog ayudaron en la administración de la quimioterapia, pero los pacientes tratados con esta estrategia de agotamiento estromal en un ensayo clínico tuvieron resultados de supervivencia más deficientes que los pacientes tratados con gemcitabina sola. Sin embargo, en ese ensayo no se estratificó a los pacientes por densidad estromal.

La evaluación cuantitativa de las imágenes de oncofísica de transporte puede abordar la necesidad de estratificación en ensayos clínicos y así ayudar a identificar a los pacientes con mayores probabilidades de beneficiarse de ciertas estrategias de tratamiento. Por ejemplo, en el ensayo de infusión de gemcitabina intraoperativa, el grupo del Dr. Koay observó que la captación de gemcitabina tenía una correlación negativa con la densidad del estroma tumoral y una correlación positiva con la captación del equilibrador humano transportador de nucleósidos 1 (hENT1), la principal proteína de transporte que permite que los agentes de quimioterapia ingresen al compartimiento celular.

El adenocarcinoma ductal pancreático también se caracteriza por una respuesta desmoplástica extensa que produce grandes células estromales y abundante ácido hialurónico. El ácido hialurónico atrapa agua, lo que produce una alta presión de líquido intersticial en el estroma tumoral. Esa presión se convierte en un obstáculo para la administración efectiva de la quimioterapia.