Tratamiento de la neuropatía inducida por la quimioterapia

La neuropatía periférica inducida por la quimioterapia (CIPN, por sus siglas en ingles), que se caracteriza por dolor y pérdida de sensibilidad en las manos y los pies, puede interferir en el tratamiento de los pacientes con cáncer y reducir considerablemente su calidad de vida. Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas están probando nuevos tratamientos para la CIPN, un efecto adverso importante de la quimioterapia y—desafortunadamente—uno de los más comunes.

“La neuropatía es un problema bastante frecuente; puede ocurrir en pacientes con cualquier tipo de cáncer y puede ser causada por muchos tipos de quimioterapia”, dijo la Dra. Sarah Prinsloo, Ph.D., profesora adjunta del Departamento de Medicina Paliativa, de Rehabilitación e Integral. “Para este problema, no existen muchos tratamientos eficaces en el mercado”.

La Dra. Prinsloo y otros profesionales están trabajando para cambiar esta realidad. En estudios preclínicos y ensayos clínicos, ella y sus colegas están probando tratamientos farmacológicos y tratamientos de neuromodulación no invasivos para controlar—y, tal vez, revertir—la CIPN.

Una complicación difícil

La quimioterapia induce la neuropatía dañando los nervios que controlan la sensibilidad y, ocasionalmente, los que controlan la movilidad. Sin embargo, no está claro por qué la CIPN afecta a los pacientes, ni a qué pacientes, ni cuándo.

“Muchos factores podrían contribuir a la CIPN, incluida la susceptibilidad inherente de los pacientes, su composición genética y la duración de su quimioterapia”, dijo el Dr. Salahadin Abdi, Ph.D., profesor y titular del Departamento de Medicina del Dolor.

Tanto la aparición como la duración de la CIPN en los pacientes son variables. Algunos pacientes experimentan neuropatía con la primera dosis de quimioterapia; otros pueden no experimentarla sino hasta etapas avanzadas del tratamiento. Algunos pacientes continúan teniendo neuropatía bastante tiempo después de que se ha suspendido el tratamiento; en otros, la neuropatía desaparece en cuanto el tratamiento termina.

También es variable la experiencia de cada paciente con la CIPN. “Se clasifica como un síndrome de dolor, pero los pacientes con neuropatía pueden tener una variedad de síntomas. Algunos pacientes efectivamente sienten dolor, pero otros solo tienen sensaciones extrañas. A veces sienten mucho frío; en otras ocasiones sienten calor. Y a veces sienten como si tuvieran algo pesado sobre las piernas”, dijo la Dra. Prinsloo. “Muchos de nuestros pacientes describen entumecimiento, hormigueo y pérdida total de sensibilidad”.

En algunos casos, dijo la Dra. Prinsloo, la neuropatía en los pies es tan pronunciada que los pacientes no pueden manejar un automóvil porque no pueden sentir la presión que están aplicando a los pedales. Otros pierden la sensación de equilibrio y necesitan usar un andador.

Por lo general, la CIPN se trata con antidepresivos, anticonvulsivos y/o analgésicos. A veces se utilizan agentes anestésicos tópicos, como la lidocaína, y en los casos en que hay dolor extremo se pueden usar opiáceos. Sin embargo, ninguna de estas opciones resultan especialmente eficaces, y todas tienen efectos adversos.

“En términos generales, los medicamentos actuales para tratar la CIPN no son satisfactorios”, dijo el Dr. Abdi. “Es necesario desarrollar otras opciones”.

La neuromodulación ofrece una alternativa

Dadas las limitaciones de las intervenciones farmacéuticas actualmente disponibles, más médicos y sus pacientes están recurriendo a medios no farmacéuticos para abordar la neuropatía. Un área que ha demostrado ser particularmente promisoria es la neuromodulación.

“Si el cerebro pueda aprender a hacer algo—lo cual incluye procesar el dolor—puede aprender a hacerlo de manera distinta”, dijo la Dra. Prinsloo. “La neuromodulación consiste en capacitar al cerebro para hacer algo de manera distinta de como lo hace actualmente, mediante retroalimentación, estimulación u otros medios no farmacéuticos”.

Las intervenciones basadas en neuromodulación que se encuentran bajo investigación en el MD Anderson incluyen terapia Scrambler, estimulación magnética transcraneana repetitiva (rTMS, por sus siglas en ingles) y neurorretroalimentación.

Terapia Scrambler

La terapia Scrambler evita que los nervios dañados envíen su información al cerebro para su interpretación, por lo cual solo se permite el envío de información normal. El resultado es una percepción reducida del dolor y una mejorada percepción de la sensibilidad.

“Los pacientes con CIPN parecen responder bien a la terapia Scrambler, pero no sabemos por qué”, dijo el Dr. Abdi. “Lo que sí sabemos es que estos pacientes se sienten mejor, su dolor se alivia, pueden reducir sus medicamentos y pueden recuperar la sensibilidad en las manos y los pies”.

La terapia Scrambler, que no tiene efectos adversos conocidos y puede repetirse, se administra a lo largo de 10 días en sesiones de 45 minutos. Se colocan electrodos alrededor de las áreas de peor neuropatía para estimular las fibras nerviosas C que transmiten información sensorial al cerebro. Por lo general, la terapia comienza a reducir el dolor dentro de los 5 a 10 minutos y puede tener resultados de larga duración.

“El beneficio se prolonga durante varios meses”, dijo el Dr. Abdi. “Y cuando el dolor regresa, nunca es tan intenso como era antes del tratamiento”.

El Dr. Abdi ha usado la terapia Scrambler para tratar a más de 20 pacientes con CIPN o con neuropatía de otras etiologías, incluido zóster y dolor del miembro fantasma. La mayoría de los pacientes respondieron bien, pero los resultados en los pacientes con CIPN han sido particularmente alentadores.

“Los resultados que estamos observando son fenomenales”, dijo el Dr. Abdi. “Evaluamos a 10 pacientes con CIPN y estos registraron una reducción media de 62.5% en el nivel de dolor. Nueve de estos pacientes redujeron sus medicamentos. Y ocho pacientes tuvieron una mejora considerable en cuanto a su sensibilidad”.

El Dr. Abdi dijo que él y sus colegas están planificando un ensayo controlado aleatorio de la terapia Scrambler, y señaló que se hará un seguimiento de los pacientes por un mínimo de 6 meses para determinar los efectos del tratamiento a largo plazo. A la larga, es posible que la terapia Scrambler se utilice ampliamente para tratar no solo la CIPN sino también otros síndromes de dolor neuropático, como la neuropatía diabética.

“La terapia Scrambler es eficaz para la CIPN, y muy probablemente para otros tipos de neuropatía”, dijo el Dr. Abdi. “Dada la opción de tratar a mis pacientes con una terapia que no tiene efectos adversos, recurrir a la terapia Scrambler es para mí una decisión fácil”.

Neurorretroalimentación

La neurorretroalimentación es una forma de condicionamiento operante que modifica la conducta reforzando las consecuencias positivas de la conducta preferida.

“Al cerebro le gusta aprender”, dijo la Dra. Prinsloo. “Una vez que entiende que obtendrá una recompensa si cambia su función en un sitio particular, continúa tratando de ganar esa recompensa repitiendo la nueva función una y otra vez. Con el tiempo, esa pasa a ser la función normal de esa parte del cerebro”.

Un curso de tratamiento de neurorretroalimentación requiere de 20 sesiones, cada una de ellas de menos de una hora. Se colocan sensores de electroencefalografía (EEG) en los lugares correspondientes del cuero cabelludo del paciente para hacer un seguimiento de las ondas cerebrales de las regiones que están activas durante los episodios de dolor neuropático. Los investigadores le muestran al paciente una representación en video de sus ondas cerebrales mientras monitorean la EEG. Cada vez que ajusta su patrón de ondas cerebrales de la manera deseada, el paciente recibe retroalimentación visual o auditiva positiva.

Si bien los pacientes generalmente se sienten aliviados de sus síntomas dentro de las primeras 10 sesiones, dijo la Dra. Prinsloo, “si suspendemos la retroalimentación antes de lo correspondiente, no la memorizan. Por lo tanto, el objetivo del segundo grupo de 10 sesiones es la memorización. Una vez que logramos que se reduzcan sus síntomas neuropáticos, simplemente repetimos el refuerzo hasta que lo memorizan”.

En un estudio piloto de la neurorretroalimentación, la Dra. Prinsloo y sus colegas asignaron aleatoriamente 30 pacientes con cualquier tipo de cáncer en cualquier estadio que presentaban CIPN a un grupo de neurorretroalimentación y otros 32 pacientes con CIPN a un grupo de control en lista de espera (a estos pacientes se les ofreció neurorretroalimentación después del estudio). Al finalizar el estudio, los pacientes del grupo de neurorretroalimentación habían registrado reducciones considerables de su CIPN a nivel clínico y estadístico.

Fundamentalmente, el grupo de neurorretroalimentación registró una tasa de finalización del 100%, lo que la Dra. Prinsloo atribuye al intenso deseo de los pacientes de sentirse aliviados. Ella y sus colegas ahora se encuentran investigando la neurorretroalimentación para la CIPN en un ensayo clínico dirigido a pacientes con cáncer de mama (N.º 2015-0399).

Estimulación magnética transcraneana repetitiva

La rTMS, que se ha utilizado desde la década de 1980, fue aprobada por primera vez por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. para tratar la depresión y, más recientemente, para el mapeo del lenguaje y motor antes de la neurocirugía. De manera experimental, la rTMS ha demostrado su eficacia para síndromes de dolor crónico y epilepsia; ahora, la Dra. Prinsloo está investigando la terapia en un ensayo clínico para pacientes con cáncer colorrectal que presentan neuropatía inducida por oxaliplatino (N.º 2016-1134).

“Existe abundante literatura que sugiere que la rTMS funciona para el dolor crónico, y algo de literatura que sugiere que funciona para la CIPN”, dijo la Dra. Prinsloo. “Pero ningún estudio la ha observado en esta población”.

Los pacientes del ensayo, que acaba de comenzar la inscripción, reciben rTMS en 10 sesiones, cada una de ellas con una duración inferior a una hora. Durante cada sesión, los pacientes se sientan en un sillón cómodo y en un lado de la cabeza se les coloca una bobina electromagnética. Pulsos magnéticos dirigidos inducen corrientes eléctricas en la franja motora del cerebro para alentarlo a cambiar su actividad. El tratamiento tiene muy pocos efectos adversos y estos son leves, como irritación del cuero cabelludo.

Estudios preclínicos alentadores

La Dra. Annemieke Kavelaars, Ph.D., profesora y titular interina del Departamento de Investigación de Síntomas, está utilizando modelos de roedores para investigar varios abordajes farmacéuticos posibles para prevenir la CIPN, la mayoría de los cuales se relacionan con la protección de las mitocondrias en las neuronas periféricas, células que llegan a medir hasta un metro. Para que una neurona periférica funcione correctamente, debe ser capaz de transportar proteínas fabricadas en el cuerpo celular, situadas en los ganglios de la raíz dorsal adyacentes a la médula espinal, hasta el extremo del axón en las extremidades del cuerpo. Este proceso requiere un metabolismo con buena energía, lo cual depende de las mitocondrias de la célula.

“La quimioterapia daña las mitocondrias generadoras de energía, principalmente en la periferia y, por esa razón, la CIPN suele comenzar en los dedos de los pies, se extiende al resto de los pies y luego comienza a comprometer las manos y, si empeora, se expande hacia arriba por el tronco”, dijo la Dra. Kavelaars. “Debido al daño de esas fábricas de energía, las terminaciones nerviosas periféricas comienzan a retraerse de la piel de las manos y los pies, y probablemente eso contribuye al entumecimiento que sienten las personas con neuropatía”.

Entre los agentes que la doctora y su equipo han investigado se encuentran la metformina, el antidiabético ampliamente utilizado, y pifithrin-μ (PFT-μ), un pequeño compuesto que inhibe la unión de p53 a las mitocondrias.

“Hemos comprobado que si protegemos las mitocondrias ya sea con metformina o PFT-μ, podemos prevenir tanto el dolor como la pérdida de sensibilidad que se presenta con la neuropatía”, dijo la Dra. Kavelaars.

La Dra. Kavelaars y su equipo también están investigando agentes que podrían revertir la CIPN. “Muchos investigadores han demostrado que existen compuestos que pueden ayudar a prevenir la neuropatía—al menos en modelos de roedores—pero reparar el daño ya hecho es mucho más complejo”, dijo. “Nuestros estudios recientes se encuentran entre los primeros en demostrar que la neuropatía puede revertirse efectivamente con un producto farmacéutico”.

Uno de ellos es el novedoso inhibidor selectivo de HDAC6 (histona deacetilasas 6), ACY-1083. “Con este fármaco, estamos observando más cantidad de mitocondrias saludables que son transportadas a la periferia y el nuevo crecimiento de las terminaciones nerviosas dañadas. El dolor y el entumecimiento desaparecen”, dijo la Dra. Kavelaars. “Repara el problema llegando a la causa”.

Además de reparar el daño nervioso, la metformina, el PFT-μ y el ACY-1083 han demostrado mejorar los efectos anticancerosos de otras terapias oncológicas in vitro e incluso in vivo. De hecho, otro inhibidor de HDAC6, el ricolinostat, menos selectivo que el ACY-1083, ya se está probando en un ensayo clínico en el MD Anderson (N.º 2011-0167, con inscripción finalizada) para determinar su capacidad de mejorar los efectos anticancerosos.

En el horizonte

Aun cuando las terapias basadas en neuromodulación avanzan en ensayos clínicos, y los agentes nuevos—y existentes—acumulan datos preclínicos promisorios, todavía subsisten interrogantes con respecto a la neuropatía.

“Necesitamos comprender mucho más con respecto a la forma en que la neuropatía se resuelve normalmente. Una parte considerable de pacientes con neuropatía continúan experimentando el problema después de completar la quimioterapia, pero también hay un grupo importante cuyo dolor desaparece cuando se suspende el tratamiento”, dijo la Dra. Kavelaars. “Y no sabemos por qué algunas personas continúan teniendo el problema y otras no”.

Según lo esperado por la Dra. Kavelaars, las respuestas a estas preguntas ayudarán a los investigadores a desarrollar terapias incluso más eficaces para la CIPN.

“Después de años de frustración, finalmente estamos avanzando para encontrar intervenciones que verdaderamente resuelvan el problema de la CIPN”, dijo la Dra. Kavelaars. “El horizonte depara un alivio real para estos pacientes”.

Para información adicional, comuníquese con el Dr. Salahadin Abdi llamando al 713-792-0883 o escribiendo a sabdi@mdanderson.org, con la Dra. Annemieke Kavelaars llamando al 713-794-4453 o escribiendo a akavelaars@mdanderson.org, o con la Dra. Sarah Prinsloo llamando al 713-563-9627 o escribiendo a sprinsloo@mdanderson.org. Para información adicional sobre ensayos clínicos para pacientes con neuropatía, visite www.clinicaltrials.org. y busque el estudio N.º 2015-0399 o 2016-1134.

LECTURA COMPLEMENTARIA

Krukowski K, Ma J, Golonzhka O, et al. HDAC6 inhibition effectively reverses chemotherapy-induced peripheral neuropathy. (La inhibición de HDAC6 revierte con eficacia la neuropatía periférica inducida por la quimioterapia). Pain. 2017;158:1126–1137.

Maj MA, Ma J, Krukowski K, et al. Inhibition of mitochondrial p53 accumulation by PFT-μ prevents cisplatin-induced peripheral neuropathy. (La inhibición de la acumulación mitocondrial de p53 por medio de PFT-μ previene la neuropatía periférica inducida por el cisplatino). Front Mol Neurosci. 2017;10:108.

Majithia N, Smith TJ, Coyne PJ, et al. Terapia Scrambler para el tratamiento del dolor crónico. Support Care Cancer. 2016;24:2807–2814.

Mao-Ying QL, Kavelaars A, Krukowski K, et al. The anti-diabetic drug metformin protects against chemotherapy-induced peripheral neuropathy in a mouse model. (En un modelo de ratón, el antidiabético metformina ofrece protección contra la neuropatía periférica inducida por quimioterapia). PLoS One. 2014;9: e100701.

Prinsloo S, Novy D, Driver L, et al. Randomized controlled trial of neurofeedback on chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a pilot study. (Ensayo controlado aleatorizado de neurorretroalimentación sobre la neuropatía periférica inducida por quimioterapia: un estudio piloto). Cancer. 2017;123:1989–1997.

OncoLog, Noviembre-Diciembre 2017, Volumen 62, Números 11-12