Inmunoterapia para cánceres genitourinarios

Los inhibidores de los puntos de control inmunitario están revolucionando el tratamiento de algunos cánceres genitourinarios. Sin embargo, no todos los cánceres responden a los fármacos y algunas respuestas son efímeras. En un esfuerzo por mejorar las tasas de respuesta y la duración de esta en los pacientes con cánceres genitourinarios, se han organizado ensayos clínicos de nuevos inhibidores de los puntos de control inmunitario, de fármacos que se dirigen a distintas vías inmunológicas, y de novedosas combinaciones farmacológicas. Estos ensayos actualmente están inscribiendo a pacientes con cánceres de vejiga, riñón y próstata.

Los inhibidores de los puntos de control inmunitario promueven la capacidad de las células T para combatir el cáncer bloqueando proteínas como la CTLA-4 (antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico), la PD-1 (proteína de muerte celular programada 1) y el PD-L1 (ligando de PD-1), todos los cuales evitan que las células T encuentren y destruyan las células cancerosas. Algunos inhibidores de PD-1 y PD-L1 han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de los EE. UU. para tratar los cánceres de vejiga y de riñón, pero los inhibidores de los puntos de control inmunitario han tenido menos éxito contra el cáncer de próstata.

En una serie de ensayos clínicos en curso, los investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas esperan aprender más sobre cómo distintos tipos de cáncer responden a la inmunoterapia y aumentar las respuestas de los cánceres genitourinarios a los agentes inmunoterapéuticos. “Estamos combinando inhibidores de los puntos de control inmunitario aprobados como monoterapia para los cánceres de vejiga y de riñón con otros agentes”, dijo la Dra. Padmanee Sharma, Ph.D., profesora de los Departamentos de Oncología Médica Genitourinaria y de Inmunología y directora científica de la Plataforma de Inmunoterapia del MD Anderson. “Asimismo, hemos desarrollado estrategias que pueden ayudar a los agentes de los puntos de control inmunitario a actuar mejor contra el cáncer de próstata”.

Cáncer de vejiga

En el último año, la FDA aprobó cinco fármacos de inmunoterapia para tratar el cáncer de vejiga metastásico. Estos fueron los primeros fármacos en ser aprobados para la enfermedad en 2 décadas. “Estas aprobaciones causaron mucho entusiasmo en los profesionales de la especialidad”, dijo el Dr. Jianjun Gao, Ph.D., profesor adjunto del Departamento de Oncología Médica Genitourinaria. “Sin embargo, cuando dejamos la euforia de lado y observamos los cinco agentes administrados en forma individual, comprobamos que sus tasas de respuesta oscilaban aproximadamente entre el 15% y el 25%. Esperamos que al combinar algunos de estos agentes, esas tasas de respuesta mejoren”.

El Dr. Gao es el investigador principal de un ensayo clínico (N.º 2016-0033) que combina el inhibidor de PD-L1 durvalumab, aprobado por la FDA como tratamiento de segunda línea para los pacientes con cáncer de vejiga metastásico, con el inhibidor de CTLA-4 tremelimumab. En este ensayo, la combinación de fármacos se administra como terapia neoadyuvante en pacientes que tienen carcinoma urotelial músculo-invasivo y función renal deficiente, pérdida de audición, neuropatía o insuficiencia cardíaca, todos ellos factores que contraindican la quimioterapia estándar basada en cisplatino.

“Hasta un 40% de los pacientes con carcinoma urotelial tienen enfermedad músculo-invasiva y necesitan terapia neoadyuvante”, dijo el Dr. Gao. “Pero muchos de estos pacientes también tienen otras afecciones médicas que les impide recibir quimioterapia neoadyuvante estándar con contenido de cisplatino, por lo cual existe una necesidad urgente de desarrollar alguna terapia alternativa para ellos. Ninguno de los agentes inmunoterapéuticos utilizados en este ensayo tiene, según la información conocida, efectos adversos significativos para la audición o la función renal”.

Como parte del ensayo, el Dr. Gao y sus colegas compararán muestras de biopsia previas al tratamiento con muestras posteriores al tratamiento, recogidas después de la cistectomía radical.

“Muchos de estos fármacos de inmunoterapia inducen cambios inmunológicos en el microentorno tumoral”, dijo el Dr. Gao. “Podemos aprender más sobre los mecanismos de respuesta o, en el caso de los pacientes cuya enfermedad no responde, sobre los mecanismos de resistencia”.

También se analizarán las muestras de sangre tomadas antes y después de completar la inmunoterapia neoadyuvante. Los investigadores de la Plataforma de inmunoterapia buscarán determinar cambios inmunológicos en las muestras de sangre y tumorales.

Cáncer de riñón

A la fecha, solo un inhibidor de los puntos de control inmunitario ha sido aprobado para el cáncer de riñón. La FDA aprobó el inhibidor de PD-1 nivolumab para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico en pacientes cuya enfermedad haya progresado durante el tratamiento con agentes antiangiogénicos. La aprobación fue el resultado de un ensayo multiinstitucional en fase III (CheckMate 025, N.º 2012-0869) en el cual se comparó el nivolumab con el everolimus, el tratamiento habitual para esos pacientes. La Dra. Sharma fue la investigadora principal del ensayo en el MD Anderson así como la principal autora de su informe, que demostró que la mediana de supervivencia general de los pacientes que recibieron nivolumab fue significativamente más prolongada que la de los pacientes que recibieron everolimus.

“Ahora que hemos establecido la inhibición de los puntos de control inmunitario como tratamiento de segunda línea para el cáncer de riñón metastásico, estamos probando estrategias que combinan inhibidores de los puntos de control inmunitario con otros tratamientos en el entorno de la enfermedad metastásica”, dijo la Dra. Sharma. Actualmente, ella es la investigadora principal de dos ensayos clínicos que utilizan este abordaje para pacientes con cáncer de riñón.

Uno de estos ensayos (N.º 2013-0715) está inscribiendo a pacientes con carcinoma de células renales metastásico que anteriormente no hayan sido tratados con inhibidores de los puntos de control inmunitario o con inhibidores VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular). Los pacientes son asignados aleatoriamente para recibir tratamiento con nivolumab exclusivamente, con nivolumab y el inhibidor de VEGF bevacizumab o con nivolumab y el inhibidor de CTLA-4 ipilimumab. Después del tratamiento, todos los pacientes serán sometidos a biopsia de una lesión metastásica o a cirugía para extraer la enfermedad metastásica o un riñón afectado.

Los investigadores evaluarán los eventos adversos y las respuestas objetivas (respuestas completas y parciales) en los tres grupos de tratamiento, en tanto que estudios correlativos evaluarán las muestras previas y posteriores al tratamiento para determinar si existen biomarcadores de respuesta clínica o resistencia. El Dr. Gao, coinvestigador del ensayo, dijo: “Este ensayo que combina agentes dirigidos a distintas vías evaluará tanto los resultados clínicos como los datos inmunológicos, en forma conceptualmente similar a nuestro ensayo de terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de vejiga”.

Un análisis preliminar de 60 pacientes evaluables en el ensayo demostró que los tres regímenes de tratamiento fueron en general bien tolerados y mostraron actividad clínica promisoria. Los Dres. Gao y Sharma y sus colegas presentaron los hallazgos preliminares en la reunión anual de la Asociación Americana de Investigación sobre el Cáncer de 2017.

El otro ensayo en curso (N.º 2013-0539) del tratamiento con un inhibidor de los puntos de control inmunitario está inscribiendo a pacientes con carcinoma de células renales y al menos una lesión metastásica que sea susceptible de crioablación. Los pacientes son asignados aleatoriamente para recibir tremelimumab exclusivamente o crioablación de una lesión metastásica seguida por tremelimumab. Posteriormente, todos los pacientes son sometidos a biopsia de una lesión metastásica o a cirugía para extraer la enfermedad metastásica o un riñón afectado.

A los pacientes se les permite continuar recibiendo tremelimumab hasta que la enfermedad progrese o aparezcan efectos tóxicos intolerables. La Dra. Sharma, investigadora principal del ensayo, evaluará junto con sus colegas los resultados clínicos de los pacientes en los dos grupos de tratamiento del ensayo.

Cáncer de próstata

“Hasta ahora, los inhibidores de los puntos de control inmunitario administrados como agente único han registrado tasas de respuesta más bajas en pacientes con cáncer de próstata que en pacientes con otros cánceres”, dijo el Dr. Sumit Subudhi, Ph.D., profesor adjunto del Departamento de Oncología Médica Genitourinaria. “Estamos trabajando para comprender a qué se debe esa circunstancia”.

Con ese objetivo, los Dres. Subudhi, Gao y Sharma y sus colegas han explorado los microentornos de los cánceres de próstata primarios y las metástasis de estos cánceres. Sus hallazgos dieron lugar a ensayos clínicos que utilizan tres abordajes para la inhibición de los puntos de control inmunitario: seleccionar a los pacientes de acuerdo con su respuesta a las terapias hormonales, dirigir la terapia tanto a la vía de CTLA-4 como a las de PD-1/PD-L1, y concentrarse en los macrófagos y no solo en las células T.

Inmunoterapia y terapia hormonal

La base de las estrategias terapéuticas para el cáncer de próstata metastásico son los agentes hormonales que ya sea reducen la producción de testosterona o bien evitan que esta se una al receptor androgénico. En un ensayo reciente (N.º 2009-0378) de administración simultánea de ipilimumab y una terapia hormonal que inhibe la producción de testosterona por los testículos, 10 de 24 pacientes con cáncer de próstata metastásico alcanzaron el criterio de valoración del ensayo al registrar niveles séricos indetectables de antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés). Sin embargo, el ensayo se suspendió prematuramente porque 12 pacientes experimentaron efectos tóxicos de grado 3. Desde que comenzó el ensayo, los investigadores han obtenido más información sobre cómo evitar y manejar los efectos tóxicos de esas combinaciones de fármacos y se encuentra en curso un nuevo ensayo clínico de ipilimumab con distintos agentes hormonales.

En el ensayo DynaMO (N.º 2014-0386), cuya investigadora principal es la Dra. Ana Aparicio, profesora asociada del Departamento de Oncología Médica Genitourinaria, los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico reciben inicialmente el máximo bloqueo hormonal. Este régimen consta de apalutamide (ARN-509), un antagonista del receptor de andrógenos experimental, más abiraterona, un inhibidor de la enzima CYP17A1 que actúa en la síntesis androgénica.

Al cabo de 8 semanas de tratamiento, la respuesta inicial se mide en forma combinada por los cambios en los marcadores séricos (por ej., nivel de PSA y recuento de células tumorales circulantes [CTC]), los hallazgos radiográficos y los síntomas clínicos. Una respuesta satisfactoria se define como una reducción del 50% o más en el nivel de PSA y un recuento de CTC favorable, sin indicaciones clínicas o radiográficas de progresión de la enfermedad.

Los pacientes con respuestas satisfactorias son asignados aleatoriamente para recibir ipilimumab más apalutamide y abiraterona o para continuar el régimen sin ipilimumab. El Dr. Subudhi señaló que alrededor del 95% de los pacientes cuyas respuestas no se clasifican como satisfactorias de todos modos reciben algún beneficio del régimen. Por lo tanto, los pacientes que no tienen respuestas satisfactorias continúan recibiendo apalutamide y abiraterona con el agregado de los fármacos de quimioterapia estándar (cabazitaxel más carboplatino).

Las medidas primarias del resultado del ensayo son la supervivencia general y el perfil de toxicidad de cada combinación farmacológica.

“Sabemos por estudios anteriores que aproximadamente un 70% de los pacientes tendrán respuestas satisfactorias al bloqueo hormonal máximo”, dijo el Dr. Subudhi. “Además, nuestra hipótesis es que los pacientes de este estudio que reciban inhibición de los puntos de control inmunitario tendrán la mejor supervivencia general”.

Acción dirigida a las vías de PD-1 y CTLA-4

Uno de los motivos por los cuales los inhibidores de PD-1 y PD-L1 han sido ineficaces contra el cáncer de próstata en ensayos anteriores es que las células del cáncer de próstata y las células inmunológicas circundantes normalmente no expresan altos niveles de ninguna de esas proteínas. Sin embargo, dijo el Dr. Subudhi, “Hemos aprendido que, en el microentorno del tumor de próstata, PD-1 y PD-L1 se regulan hacia arriba como mecanismo de resistencia al tratamiento con ciertos agentes”. Por ejemplo, el tratamiento con ipilimumab exclusivamente puede regular hacia arriba la expresión de PD-1 y de PD-L1 en el microentorno del cáncer de próstata (ver figuras en pág. 1 y pág. 3). Este hallazgo ofreció el fundamento para combinar los inhibidores de los puntos de control a fin de dirigirlos a las vías tanto de CTLA-4 como de PD-1/PD-L1 en dos nuevos ensayos clínicos para pacientes con cáncer de próstata.

“Nuestros estudios en ratones indicaron que combinaciones como nivolumab más ipilimumab o durvalumab más tremelimumab pueden ser efectivas en un subgrupo de pacientes con cáncer de próstata”, dijo el Dr. Subudhi. “Por lo tanto, esperamos que estos ensayos tengan una mayor proporción de pacientes con respuestas duraderas que la que hemos observado en ensayos de monoterapia con esos agentes”.

El primer ensayo (N.º 2016-0848) es un estudio en fase II en el cual pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico reciben hasta cuatro dosis de nivolumab más ipilimumab seguidas de monoterapia con nivolumab hasta que se produzca la progresión de la enfermedad o aparezcan efectos tóxicos inaceptables. Las medidas primarias del resultado del ensayo son la tasa de respuesta objetiva de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuestas en Tumores Sólidos y la supervivencia sin progresión de la enfermedad. La Dra. Sharma, principal investigadora del ensayo, espera que los resultados preliminares estén disponibles a fines de 2018.

El segundo ensayo (N.º 2016-0769) es un estudio piloto en el cual los pacientes reciben hasta cuatro dosis de durvalumab y tremelimumab durante 4 meses, seguidas de monoterapia de durvalumab durante 9 meses. La medida primaria del resultado del ensayo está relacionada con los efectos tóxicos, en tanto que la medida secundaria es la supervivencia sin progresión de la enfermedad según lo determinado por los cambios en el nivel del PSA.

Además, con el fin de comprender cómo los fármacos afectan el microentorno óseo, los investigadores están realizando biopsias de huesos seriadas en cada paciente del ensayo piloto. “Cuando el cáncer de próstata hace metástasis, un 80% de estas van a los huesos. Asimismo, nuestros datos recientes sugieren que el microentorno inmunológico del hueso es sumamente diferente del que vemos en la próstata”, dijo el Dr. Subudhi. Estas biopsias pueden ofrecer información valiosa que no pudo obtenerse en estudios anteriores, porque muchos ensayos excluyen a los pacientes que solo tienen metástasis en los huesos.

Acción dirigida a los macrófagos

El Dr. Subudhi piensa que la combinación de inhibidores de los puntos de control inmunitario con fármacos dirigidos a los macrófagos puede beneficiar a los pacientes con cáncer de próstata. Uno de esos fármacos es el daratumumab, que reduce los inmunocitos que expresan CD38 (incluidos los macrófagos) y las células cancerosas, y está aprobado por la FDA para tratar el mieloma múltiple.

“Hay macrófagos buenos y macrófagos malos”, dijo el Dr. Subudhi. “Y nuestros estudios indican que los cánceres de próstata tienen muchos de estos macrófagos malos”.

El Dr. Subudhi es el investigador principal de un ensayo piloto de daratumumab en pacientes con cáncer de próstata (N.º 2017-0103). Son elegibles para el ensayo los pacientes con adenocarcinoma localizado de próstata de alto riesgo (al menos un cilindro tisular obtenido por biopsia con puntuación de Gleason de 8 o superior); se excluyen los pacientes con carcinomas de células pequeñas, de células transicionales o neuroendocrinos. Los pacientes del ensayo también deben ser candidatos a la prostatectomía radical más disección de ganglios linfáticos pélvicos. Todos los pacientes reciben daratumumab en forma semanal, durante 4 semanas antes de la cirugía.

El Dr. Subudhi dijo que el protocolo del ensayo se está modificando para incorporar un fármaco que inhibe el CSF1R (receptor de factor 1 estimulante de las colonias de macrófagos), que se expresa en los macrófagos asociados al tumor en el cáncer de próstata.

Las medidas del resultado del ensayo incluyen los efectos tóxicos y la respuesta patológica completa, que se define como ausencia de tumor residual en la muestra quirúrgica. Si bien el Dr. Subudhi espera que la acción dirigida a los macrófagos beneficiará a algunos pacientes, los futuros estudios de daratumumab y fármacos similares en pacientes con cáncer de próstata probablemente incluirán inhibidores de los puntos de control inmunitario. “Es posible que necesitemos una combinación de terapias que se dirijan a los macrófagos y otras que se dirijan a las células T”, dijo el Dr. Subudhi.

Avance de la especialidad

Al combinar inhibidores de los puntos de control inmunitario que tienen distintos objetivos y al combinarlos a su vez con otros tratamientos para pacientes con cánceres genitourinarios, los Dres. Gao, Sharma y Subudhi esperan mejorar las tasas de respuesta y su duración.

“Tanto los médicos como los pacientes deben saber que existen ensayos de inmunoterapia en curso para los pacientes con cánceres genitourinarios”, dijo la Dra. Sharma. “Además, esperamos producir un avance en la especialidad para así disponer de estrategias inmunoterapéuticas eficaces para los pacientes con estas neoplasias”.

Para más información, comuníquese con el Dr. Jianjun Gao llamando al 713-563-4195 o escribiendo a jgao1@mdanderson.org, con la Dra. Padmanee Sharma al 713-792-2830 o a padsharma@mdanderson.org, o con el Dr. Sumit Subudhi al 713-792-2830 o a sksubudhi@mdanderson.org. Para información adicional sobre ensayos clínicos para pacientes con cánceres genitourinarios, visite www.clinicaltrials.org y busque por número de ensayo o tipo de cáncer.

LECTURA COMPLEMENTARIA

Gao J, Ward JF, Pettaway CA, et al. VISTA is an inhibitory immune checkpoint that is increased after ipilimumab therapy in patients with prostate cancer. (VISTA es un inhibidor de los puntos de control inmunitario que aumenta después de la terapia con ipilimumab en pacientes con cáncer de próstata). Nat Med. 2017; 23:551–555.

OncoLog, Enero 2018, Volumen 63, Número 1