Los miméticos de SMAC para la mielofibrosis

Una nueva clase de fármacos induce la muerte de las células

BY Sarah Bronson

No todos los casos de mielofibrosis responden bien al ruxolitinib, el único fármaco aprobado para esta enfermedad. Sin embargo, los primeros estudios indican que una nueva clase de fármacos, los miméticos de SMAC, pueden lograr una respuesta en algunos pacientes con mielofibrosis.

Esos fármacos imitan una proteína endógena denominada segundo activador de caspasas derivado de mitocondria (SMAC, por sus siglas en inglés), que induce la muerte celular. En este momento se está inscribiendo para el ensayo clínico de uno de esos fármacos a pacientes que no pueden recibir el tratamiento estandarizado para la mielofibrosis o cuya enfermedad es resistente a ese tratamiento.

Muchos pacientes con mielofibrosis tienen de 60 a 79 años, recuentos sanguíneos anormales u otras afecciones comórbidas, lo cual puede impedir el uso de ruxolitinib y otros fármacos. “Hay una necesidad clínica insatisfecha urgente de opciones de tratamiento para esos pacientes”, dijo el Dr. Naveen Pemmaraju, profesor adjunto del Departamento de Leucemia del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas. Los ensayos clínicos, cuando están disponibles, a menudo son la mejor opción, y a veces la única, para ese grupo de pacientes.

Los miméticos de SMAC

Un tratamiento posible para esos pacientes es el tratamiento con los miméticos de SMAC. Estos fármacos se dirigen a un mecanismo natural que inhibe la muerte celular programada, o apoptosis, mediante la imitación de una proteína que las células normalmente liberan para promover la apoptosis en un entorno estresante. “Los miméticos de SMAC quitan el mecanismo de bloqueo de la apoptosis para promover la muerte celular”, dijo el Dr. Pemmaraju. “Debido a que ese bloqueo de la apoptosis aumenta en las células cancerosas, tenemos la hipótesis de que esta clase de fármacos deben preferiblemente dirigirse a las células cancerosas y no a las sanas”.

Dra. Bing Carter

Existe una fuerte justificación del uso de los miméticos de SMAC en cánceres hematológicos específicamente. Los investigadores observaron que las muestras de sangre y tejidos de pacientes con neoplasmas mieloproliferativos, incluida la mielofibrosis, tienen niveles elevados de citosinas proinflamatorias, en particular factor α de necrosis tumoral. Además, Bing Carter, Ph.D., profesora del Departamento de Leucemia, descubrió que el factor α de necrosis tumoral o citosinas relacionadas son necesarios para la actividad de miméticos de SMAC en las células de la leucemia mielógena aguda. Estos descubrimientos, junto con los resultados de un ensayo de dosis creciente reciente que mostraron la actividad de la mimética de SMAC LCL-161 en pacientes con diversos tumores sólidos avanzados, les dieron a los investigadores de MD Anderson el ímpetu necesario para realizar ensayos de miméticos de SMAC en mielofibrosis y otros cánceres hematológicos.

LCL-161

El Dr. Pemmaraju, la Dra. Carter y el Dr. Srdan Verstovsek, profesor del Departamento de Leucemia, están realizando un ensayo de institución única de fase II (N.º 2013-0612) en MD Anderson para probar LCL-161 en pacientes adultos con neoplasmas mieloproliferativos de riesgo intermedio a alto, incluida la mielofibrosis, que son inelegibles para el ruxolitinib u otros inhibidores del JAK o intolerantes a estos. Un aspecto inusual del ensayo es la inclusión de pacientes con características que a menudo descalifican a los pacientes para otros ensayos o tratamientos. Específicamente, no hay límites en el tamaño del bazo, el recuento de plaquetas o terapias anteriores tales como trasplantes de células madre.

“Nuestra idea era ofrecer un mecanismo de acción diferente al de los fármacos aprobados disponibles”, dijo el Dr. Pemmaraju. “El LCL-161 se dirige a una vía completamente diferente, y este es el primer estudio de LCL-161 en pacientes con neoplasma mieloproliferativo”.

El ensayo sigue un diseño de dos etapas óptimo de Simon, lo que significa que el LCL-161 debe cumplir requisitos predefinidos de eficacia y seguridad en los primeros 13 pacientes antes de que se pueda ampliar el ensayo para incluir a los 40 pacientes planificados.

El fármaco se administra por vía oral una vez por semana en ciclos de 4 semanas. A los pacientes se les realizan análisis de sangre y exámenes físicos después de cada tres ciclos y biopsias de la médula ósea después del tercer ciclo y luego cada seis ciclos. Las respuestas objetivas se definen con severidad: deben durar más de 12 semanas y constar de un cambio en el nivel de hemoglobina, en síntomas anotados mediante una encuesta validada realizada a través del tiempo, o en el tamaño del bazo.

Los pacientes inscritos hasta el momento son un grupo con tratamiento intenso previo y un promedio de edad ubicado en la década de los 70, principalmente con mielofibrosis de alto riesgo, y con un recuento medio de plaquetas de unos 50,000/mL, mientras que el rango normal es de 140,000 a 440,000/mL. Cuatro de los primeros 13 pacientes tuvieron respuestas objetivas: en dos habían aumentado los niveles de hemoglobina, en dos se habían reducido los síntomas, y en uno se había reducido el tamaño del bazo (un paciente respondió conforme a dos medidas).

Algo importante es que ninguno de los pacientes tuvo síndrome de liberación de citosinas, una desregulación del sistema inmunológico que daña las células sanas. Los investigadores buscaban el síndrome de liberación de citosinas en estos pacientes porque los miméticos de SMAC tienen el potencial de aumentar de manera intolerable los niveles de citosinas, que ya son elevados en los pacientes con mielofibrosis. Para evitar ese efecto, los pacientes al principio recibieron una dosis conservadora y en ningún momento se excedió la dosis recomendada por los investigadores que llevaron a cabo el ensayo de dosis creciente de LCL-161 en pacientes con tumores sólidos. Una pequeña dosis de esteroides también puede haber ayudado a prevenir el síndrome de liberación de citosinas en el estudio actual. Los efectos secundarios más comunes en los pacientes con mielofibrosis son la fatiga, las náuseas y los vómitos. No se observaron efectos tóxicos hematológicos importantes.

Dr. Naveen Pemmaraju

Los análisis de las muestras de sangre tomadas antes, durante y al final del tratamiento de los pacientes que respondieron al LCL-161 respaldaron el mecanismo del fármaco de la hipótesis. “Medimos si cIAP1, la proteína antiapoptótica a la que se dirige el fármaco, en realidad se inhibía después de tratamiento. Los resultados del laboratorio reflejaron los resultados clínicos”, dijo la Dra. Carter. “De los 13 pacientes analizados hasta ahora, en ocho se redujeron los niveles de la proteína cIAP1. Cuatro de esos pacientes tuvieron reducciones menores, y su enfermedad no respondió al fármaco. Los otros cuatro tuvieron reducciones importantes, y su enfermedad respondió clínicamente”.

El Dr. Pemmaraju remarcó que este tipo de análisis correlativo, realizado en tiempo real, amplía la información que se obtendrá en un ensayo. “Si el ensayo tiene resultados positivos, negativos o intermedios, este tipo de colaboración multifacética entre nuestros pacientes, médicos, investigadores y científicos crea un bucle de información que beneficia a toda la comunidad de pacientes”.

En total, la primera etapa del ensayo demostró que LCL-161 es factible de administrarse a pacientes con mielofibrosis que son inelegibles para la terapia inhibidora de JAK aprobada o son intolerantes a ella. Durante el año próximo, se seguirán inscribiendo pacientes en el ensayo.

Próximos pasos

Si LCL-161 sigue mostrando actividad en pacientes con mielofibrosis, los pasos siguientes incluirán las pruebas del fármaco en combinación con otros agentes, tanto nuevos como estandarizados. LCL-161 también tiene el potencial de probarse en otros cánceres hematológicos, tales como leucemia mielógena aguda, síndrome mielodisplásico y leucemia mielomonocítica crónica. Al igual que la mielofibrosis, esos tres cánceres tienen pocas terapias estandarizadas.

Mediante ensayos clínicos de miméticos de SMAC y otras terapias, el Dr. Pemmaraju dijo que los investigadores del MD Anderson esperan aumentar las opciones de tratamiento para los pacientes con cánceres hematológicos. “No solo se trata de la terapia más reciente, sino de la disponibilidad de un ensayo clínico personalizado que puede ser correcto para un paciente específico en un momento específico del curso de su enfermedad”, dijo.

“Asimismo, si los pacientes pueden participar en ensayos clínicos con estudios de laboratorio correlativos, eso ayuda no solo a los pacientes, sino potencialmente a todo otro paciente con esa enfermedad por venir”.

Para más información, comuníquese con la Dra. Bing Carter al 713-794-4014 o con el Dr. Naveen Pemmaraju al 713-792-4956.

OncoLog, Noviembre-Diciembre 2016, Volumen 61, Números 11-12