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Julio 2017 : Las mutaciones del RAS y las metástasis en el hígado por cáncer colorrectal
Las mutaciones del RAS y las metástasis en el hígado por cáncer colorrectal
Las mutaciones genéticas pueden tener implicaciones para la terapia local por metástasis en el hígado por cáncer colorrectal
Un diagrama de dispersión de 25 metástasis en el hígado en 22 pacientes que tuvieron progresión de tumor local (LTP) después de la ablación percutánea muestra que las lesiones con el RAS mutante (cruces azules) tuvieron tiempos más cortos hasta que se produjo LTP y eran más pequeñas que las lesiones con RAS no mutado (círculos rojos). Las mutaciones del RAS se asociaron con peores tasas de supervivencia a 3 años libres de LTP tanto en análisis univariable como multivariable; el tamaño tumoral de 2 cm o superior fue asociado con tasas de supervivencia a 3 años libres de LTP más bajas en análisis univariable, pero no multivariable (datos no indicados). Imagen utilizada con permiso de Br J Surg, 2017;104:760–768.
Se sabe que las mutaciones del oncogén RAS predicen una supervivencia general y sin recurrencias muy deficiente en el caso de los pacientes que reciben terapia sistémica por metástasis en el hígado por cáncer colorrectal. Ahora, los hallazgos de estudios recientes del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas sugieren que las mutaciones del RAS afectan el resultado de la terapia local para estas metástasis.
“Esto trasciende la mera predicción en cuanto a la supervivencia”, dijo el Dr. Jean-Nicolas Vauthey, profesor y jefe de la Sección de Cirugía Hepato-Pancreato-Biliar del Departamento de Oncología Quirúrgica.
Luego de señalar que desde hace mucho tiempo se sabe que las mutaciones del RAS anulan la eficacia de las terapias dirigidas al EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), como el cetuximab y el panitumumab, el Dr. Vauthey dijo: “Tenemos que entender que la mutación del RAS tiene implicaciones para el tratamiento que no se limitan a seleccionar la terapia dirigida. Por primera vez, estamos demostrando que la condición de la mutación del RAS debe tenerse en cuenta en el momento de tomar decisiones de tratamiento local en pacientes con metástasis en el hígado por cáncer colorrectal”.
Implicaciones para la cirugía
En el caso de muchos pacientes que tienen metástasis en el hígado por cáncer colorrectal y no presentan evidencia de enfermedad fuera del hígado o tienen enfermedad extrahepática considerada completamente resecable, la quimioterapia neoadyuvante seguida de hepatectomía ofrece la mejor posibilidad de curación. El éxito de esa cirugía se determina en parte por la evaluación de los márgenes quirúrgicos que rodean los tumores resecados: los márgenes negativos indican éxito, en tanto que los márgenes positivos indican un riesgo mayor de recurrencia.
Para lograr márgenes quirúrgicos histológicamente negativos en pacientes con metástasis en el hígado por cáncer colorrectal, los cirujanos han tenido como meta, en términos tradicionales, lograr márgenes brutos de resección de 10 mm. Sin embargo, los resultados de un estudio reciente dirigido por el Dr. Vauthey pueden cambiar esta recomendación en el caso de algunos pacientes.
Dr. Bruno Odisio
Para su estudio, el Dr. Vauthey y sus colegas evaluaron los casos de
633 pacientes que se sometieron a una resección potencialmente
curativa de metástasis en el hígado por cáncer colorrectal usando
márgenes de resección tradicionales de 10 mm. Se encontraron
mutaciones del RAS en tumores metastásicos extraídos de 229 de estos
pacientes.
De los 633 pacientes, 225 desarrollaron una primera recurrencia en el hígado posteriormente a la resección de las metástasis en el hígado. “Entre los pacientes cuya enfermedad recurrió en el hígado después de la resección, la mediana de márgenes libres de tumor al realizar el examen patológico correspondió a márgenes mucho más estrechos en los pacientes con mutaciones del RAS (4 mm) que en los pacientes sin mutaciones del RAS (7 mm)”, dijo el Dr. Vauthey. “También comprobamos que los pacientes con RAS mutante tenían más del doble de la tasa de márgenes microscópicamente positivos que los pacientes con RAS “wild-type” o no mutado”.
De hecho, la mutación del RAS y los niveles de antígenos carcinoembrionarios de 4.5 ng/mL o más fueron los únicos factores de predicción independientes de márgenes positivos.
“Nuestros resultados sugieren que los tumores con mutaciones del RAS tienen un fenotipo diferente. La morfología del tumor puede ser distinta, o podría haber micrometástasis en torno al tumor que no vemos mientras hacemos nuestra resección”, dijo el Dr. Vauthey. “La implicación práctica de estos resultados es que ahora estamos teniendo como meta márgenes de resección brutos más amplios—15 mm en lugar de 10 mm—cuando resecamos metástasis en el hígado por cáncer colorrectal en pacientes con mutaciones del RAS o de condición del RAS desconocida, porque pensamos que esa medida beneficiará al paciente”.
Implicaciones para la ablación
Los pacientes que tienen metástasis en el hígado por cáncer colorrectal no resecables o que no pueden someterse a la cirugía por otros motivos pueden recibir una ablación percutánea de las lesiones guiada por imágenes. El Dr. Bruno Odisio, profesor adjunto del Departamento de Radiología Intervencionista, fue el primer autor en un estudio reciente que tenía como propósito determinar si las mutaciones del RAS—respecto a las cuales ya se había comprobado que estaban asociadas con peores respuestas a la quimioterapia preoperatoria, peores resultados en cuanto a supervivencia y, ahora, márgenes libres de tumor más estrechos en pacientes con metástasis de hígado por cáncer colorrectal—también podrían estar relacionadas con resultados de ablación hepática.
Dr. Jean-Nicolas Vauthey
En el estudio, el Dr. Odisio y sus colegas (incluido el Dr. Vauthey, el autor principal del estudio) observaron los casos de 92 pacientes con cáncer colorrectal con condición conocida de mutación del RAS que se sometieron a ablación percutánea de 137 metástasis en el hígado. Tres años después de la ablación, la tasa de progresión local del tumor (es decir, la recurrencia en el sitio del tumor extirpado) en los pacientes cuyos tumores tenían RAS mutante (39%) fue considerablemente superior a la de los pacientes con RAS no mutado (14%).
Los pacientes con RAS mutante también tenían una tasa de supervivencia general a 3 años considerablemente más desfavorable que aquellos con RAS no mutado. Además, los pacientes con RAS mutante mostraban tendencia a tener recurrencia de la enfermedad mucho antes. El RAS mutante y un margen de ablación inferior a 5 mm fueron factores de predicción independientes de una peor supervivencia libre de progresión tumoral local.
“Esencialmente, los pacientes con mutaciones del RAS tienen un fenotipo más agresivo con una biología tumoral más invasiva y migratoria”, dijo el Dr. Odisio. “Por lo tanto, tal vez lo que estamos observando con imágenes de tomografía computada o resonancia magnética durante la ablación en realidad no guarda correlación con lo que está sucediendo a nivel microscópico”.
Los hallazgos impulsaron al Dr. Odisio y sus colegas a estudiar si expandir el área de ablación en los pacientes con mutaciones del RAS reduce la recurrencia. En este estudio recientemente completado y que aún no ha sido publicado, los investigadores comprobaron que las tasas de recurrencia después de la ablación percutánea de las metástasis en el hígado por cáncer colorrectal eran significativamente más bajas para los tumores en los que el margen de ablación era de 10 mm o superior que para aquellos en que el margen de ablación era inferior a 10 mm. Sin embargo, independientemente de los márgenes de ablación, los pacientes con mutaciones del RAS registraban una tasa de recurrencia considerablemente más alta después de la ablación que los pacientes con RAS no mutado.
El Dr. Odisio señaló que los resultados de los estudios deben interpretarse con cuidado. “El hecho de que un paciente tenga el RAS mutante no significa que tenga una contraindicación para la ablación. Simplemente significa que los resultados que podemos esperar para ese paciente no serán tan buenos como los de un paciente sin la mutación”, dijo. “Esta nueva comprensión de la biología del tumor del paciente nos ayuda a tener una conversación más personalizada en la clínica. No debemos abstenernos de ofrecer la ablación a los pacientes con mutaciones del RAS, pero—de manera similar a la cirugía—es preciso apuntar a márgenes de ablación más amplios para reducir las tasas de recurrencia local”. Sin embargo, agregó el Dr. Odisio, no siempre es posible realizar ablaciones más amplias en pacientes con grandes tumores cercanos a estructuras críticas, y otros tratamientos pueden resultar más apropiados para dichos pacientes.
Tareas en curso
Los Dres. Vauthey y Odisio están liderando otras tareas para comprender mejor el desarrollo de las metástasis en el hígado por cáncer colorrectal y mejorar los resultados para los pacientes. Por ejemplo, el Dr. Odisio está evaluando la posibilidad de utilizar ADN tumoral circulante, que es liberado en el torrente sanguíneo por las células tumorales moribundas, para determinar cuán completa ha sido la ablación. Asimismo, el Dr. Vauthey está investigando la relación entre la condición de mutación del RAS y la micrometástasis.
“Estamos recolectando muestras quirúrgicas para comparar la tasa de micrometástasis entre los tumores con RAS mutante y aquellos con RAS no mutado”, dijo el Dr. Vauthey. “También estamos usando secuenciación de próxima generación para estudiar todas las otras mutaciones en el cáncer colorrectal que podrían incidir en las decisiones en cuanto al tratamiento”.
Mientras tanto, dijo el Dr. Vauthey, “ahora estamos en una era en la cual conocer la condición de mutación de RAS podría cambiar el modo en que tratamos a los pacientes, y podríamos tener la capacidad de modificar sus resultados mejorando la terapia local”.
El Dr. Jean-Nicolas Vauthey ha contribuido a este artículo.
Para más información, comuníquese con el Dr. Bruno Odisio llamando al 713-563-1066 o escribiendo a bcodisio@mdanderson.org, o con el Dr. Jean-Nicolas Vauthey llamando al 713-792-2022 o escribiendo a jvauthey@mdanderson.org.
LECTURA COMPLEMENTARIA
Brudvik KW, Mise Y, Chung MH, et al. La mutación del RAS predice márgenes de resección positivos y márgenes de resección más estrechos en pacientes sometidos a resección de metástasis en el hígado por cáncer colorrectal. Ann Surg Oncol. 2016;23:2635–2643.
Odisio BC, Yamashita S, Huang SY, et al. Progresión de tumor local después de ablación percutánea de metástasis en el hígado por cáncer colorrectal de acuerdo con la condición de mutación del RAS. Br J Surg. 2017;104:760–768.
OncoLog, Julio 2017, Volumen 62, Número 7
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