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Agosto 2017 : Investigación sobre feocromocitoma y paraganglioma simpático malignos
Investigación sobre feocromocitoma y paraganglioma simpático malignos
Estudios pueden expandir las opciones de tratamiento para los pacientes con tumores neuroendocrinos raros
Imágenes anterior (izquierda) y posterior (derecha) de cuerpo entero con iobenguano I 131 Ultratrace de un paciente con paraganglioma metastásico muestran compromiso tumoral (zonas negras) en el abdomen y la pelvis. Imágenes cortesía del Dr. Aaron Jessop.
En los Estados Unidos, el feocromocitoma y el paraganglioma simpático malignos afectan a apenas 100 a 200 personas por año, pero quienes desarrollan estos cánceres neuroendocrinos tienen una tasa de supervivencia general de solo 60% a 5 años y limitadas opciones de tratamiento eficaz. Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas están llevando a cabo ensayos clínicos de nuevos tratamientos y estudiando los beneficios de la cirugía para la supervivencia a fin de mejorar los resultados de pacientes con feocromocitoma y paraganglioma simpático malignos.
Históricamente, las tasas de respuesta al tratamiento estándar con quimioterapia o radiofármacos en pacientes con estos cánceres han sido de alrededor de 30%. La cirugía es otro tratamiento para estos pacientes, pero no siempre es viable y su impacto en la supervivencia no fue claro hasta hace poco tiempo.
Desafortunadamente, el pequeño número de pacientes afectados por estos cánceres ha obstaculizado el progreso. “Somos la única institución que actualmente cuenta con múltiples ensayos clínicos dedicados exclusivamente a los pacientes con feocromocitoma y paraganglioma malignos”, dijo el Dr. Camilo Jiménez, profesor asociado del Departamento de Neoplasia Endocrina y Trastornos Hormonales. El Dr. Jiménez y sus colegas esperan que sus esfuerzos mejoren el pronóstico para los pacientes que sufren estos tumores neuroendocrinos raros.
Ensayos de fármacos
Iobenguano I 131 Ultratrace
El agente radiofármaco de terapia dirigida iobenguano I 131, que fue introducido en la práctica clínica hace 30 años, ingresa a las células cancerosas mediante el transportador de norepinefrina en la membrana celular y ha sido utilizado tanto para visualizar como para tratar el feocromocitoma y el paraganglioma. Como ayuda para estudios por imágenes, el iobenguano I 131 muestra dónde está el cáncer y si el cáncer está absorbiendo el agente. Los pacientes con tumores ávidos de iobenguano en los estudios de imágenes pueden recibir una dosis terapéutica más alta para matar las células cancerosas.
Sin embargo, la versión original del iobenguano I 131 está limitada por la ausencia de radiactividad en la mayor parte de sus moléculas. “El iobenguano convencional tiene abundancia de moléculas transportadoras que no son radiactivas sino bioactivas, lo cual significa que causan efectos secundarios”, dijo el Dr. Aaron Jessop, hasta hace poco profesor asistente del Departamento de Medicina Nuclear en el MD Anderson y actualmente en otra institución. “Queremos asegurarnos de estar tratando al paciente con la mayor agresividad posible, pero sin causarle daños colaterales indebidos”.
El iobenguano I 131 Ultratrace supera la ineficiencia del agente original mediante un proceso de producción que minimiza la cantidad de moléculas sin radiactividad. “En comparación con el iobenguano convencional, esta versión es altamente específica”, dijo el Dr. Jiménez. “Por lo tanto, la administración de radiactividad al tumor por dosis es mucho más alta”.
El Dr. Jiménez es el investigador principal de un ensayo en fase II de Ultratrace en pacientes con feocromocitoma o paraganglioma metastásicos o recurrentes ávidos de iobenguano. Hasta ahora, Ultratrace ha sido bien tolerado por los pacientes y ha demostrado tener actividad significativa, según lo determinado por la reducción de los tumores y la menor necesidad de administrar fármacos antihipertensivos.
Estos resultados preliminares alentadores dieron lugar a la apertura de un ensayo de acceso expandido (N.º 2009-0210) de Ultratrace en pacientes con feocromocitoma o paraganglioma malignos recurrentes o resistentes. Este ensayo se encuentra en curso en el MD Anderson y en otras instituciones y ofrecerá acceso al radiofármaco antes de su prevista aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos.
Cabozantinib
Otro ensayo en fase II llevado a cabo en el MD Anderson (N.º 2014-0081) para pacientes con feocromocitoma y paraganglioma malignos está probando el cabozantinib, un inhibidor de la tirosina cinasa que ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer medular de tiroides y el cáncer de riñón. “Este fármaco bloquea el receptor de c-MET, que es importante para la propagación, el crecimiento y la supervivencia de los tumores y que se ve aumentado cuando los tumores adquieren resistencia a otros medicamentos”, dijo el Dr. Jiménez, el investigador principal del ensayo. “Por lo tanto, se trata de un fármaco que podría ser utilizado para prevenir la resistencia”.
El ensayo está inscribiendo a pacientes con feocromocitoma o paraganglioma metastásico irresecable. Debido a que el cabozantinib también puede beneficiar la salud ósea, el ensayo incluye una cohorte exploratoria de pacientes cuyas metástasis se localizan exclusiva o predominantemente en el hueso, un grupo excluido de numerosos ensayos.
Hasta ahora, alrededor de un 90% de los pacientes tratados en el ensayo han experimentado una reducción en el tamaño del tumor. También se han observado mejoras sintomáticas. El Dr. Jiménez señaló que “se trata de un fármaco que, en nuestra opinión, puede marcar una diferencia para muchos de estos pacientes”.
Pembrolizumab
Un tercer abordaje que se está estudiando para esta enfermedad es la inmunoterapia. Un ensayo en fase II (N.º 2015-0948) del inhibidor PD-1 (proteína 1 de muerte celular programada) pembrolizumab actualmente está abierto a pacientes con cualquiera de varios tumores raros en estado avanzado, incluidos el feocromocitoma y el paraganglioma malignos.
En un estudio retrospectivo, los pacientes con feocromocitoma o paraganglioma etastásicos que se sometieron a resección paliativa del tumor primario (línea verde, n = 28) tuvieron una media de supervivencia general más larga que aquellos que no lo hicieron (línea azul, n = 24). Adaptado con permiso de Román-González A, et al.
Ann Surg. 2017. doi: 10.1097/SLA. 0000000000002195.
“Este estudio agregará información crucial acerca de la eficacia del pembrolizumab en pacientes con feocromocitoma y paraganglioma malignos”, dijo el Dr. Mouhammed Habra, profesor asociado del Departamento de Neoplasia Endocrina y Trastornos Hormonales. “Los resultados podrían sentar las bases para futuros ensayos basados en inmunoterapia en estas enfermedades”.
Expansión del uso de la cirugía
Pese a que aún no se dispone ampliamente de nuevos tratamientos farmacológicos, en pacientes apropiadamente seleccionados puede utilizarse la cirugía para tratar el feocromocitoma y el paraganglioma malignos. Al igual que con otros cánceres, el uso de cirugía para estos tumores depende de la extensión de la enfermedad. Para pacientes con enfermedad localizada, dijo el Dr. Habra, “la cirugía suele ser nuestra mejor esperanza para la supervivencia a largo plazo”.
Sin embargo, “si un paciente tiene enfermedad a distancia en la evaluación inicial, o si el tumor es muy invasivo o agresivo localmente, la resección quirúrgica puede no ser una opción viable”, dijo el Dr. Paul Graham, profesor asistente de la Sección de Endocrinología Quirúrgica del Departamento de Oncología Quirúrgica. En estos casos en que la carga de la enfermedad imposibilita la cirugía, puede administrarse tratamiento médico en primer lugar con la esperanza de estabilizar o reducir la extensión de la enfermedad para considerar la cirugía en el futuro. En pacientes con enfermedad metastásica, puede recurrirse a la resección del tumor primario para paliar los síntomas de sobreproducción de catecolaminas.
Para determinar el efecto de la cirugía en la supervivencia en el caso de pacientes con feocromocitoma y paraganglioma metastásicos, los Dres. Habra y Jiménez y sus colegas compararon la supervivencia general en pacientes que se sometieron a la resección de tumores primarios y aquellos que no lo hicieron. En el análisis retrospectivo, la resección del tumor primario se asoció a una mayor supervivencia general (ver gráfico) y, en los pacientes con tumores hormonalmente activos, a la mejora de los síntomas de exceso de catecolaminas. Estos resultados indican que la cirugía puede ser beneficiosa en un subconjunto expandido de pacientes. Sin embargo, se necesitarán estudios prospectivos para determinar el beneficio pleno de la resección del tumor primario en pacientes con enfermedad metastásica.
Cada vez más opciones
Como resultado de la investigación en curso y del incremento de conocimientos sobre el feocromocitoma y el paraganglioma malignos en el MD Anderson y en instituciones asociadas, están surgiendo nuevas vías de atención para los pacientes con estas enfermedades infrecuentes. “Por primera vez, tenemos opciones que parecen ser menos tóxicas que la quimioterapia tradicional”, dijo el Dr. Jiménez. “Contar con estas opciones, sospecho, ayudará a extender la supervivencia de estos pacientes y a la vez preservar una aceptable calidad de vida”.
Los ensayos en curso también ayudarán a determinar qué pacientes deben recibir cuál de estos nuevos tratamientos. “Si es posible observar predictores determinados de quién responderá a un tratamiento, se puede incluir o excluir a ciertos pacientes de los estudios de ese fármaco o esa clase de fármacos”, dijo el Dr. Habra. “Y separaremos a los pacientes que no responden y buscaremos opciones de tratamiento más eficaces para ellos”.
LECTURA COMPLEMENTARIA
Román-González A, Jiménez C. Malignant pheochromocytoma-paraganglioma: pathogenesis, TNM staging, and current clinical trials (Feocromocitoma-paraganglioma malignos: patogénesis, estadificación TNM y ensayos clínicos en curso). Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2017;24: 174–183.
Román-González A, Zhou S, Ayala Ramírez M, et al. Impact of surgical resection of the primary tumor on overall survival in patients with metastatic pheochromocytoma or sympathetic paraganglioma (Impacto de la resección quirúrgica del tumor primario en la supervivencia general en pacientes con feocromocitoma o paraganglioma simpático malignos). Ann Surg. 2017. doi: 10.1097/SLA.0000000000002195. [Publicación electrónica anterior a la publicación impresa]
Para más información, comuníquese con el Dr. Paul Graham llamando al 936-446-5246 o escribiendo a phgraham@mdanderson.org, con el Dr. Mouhammed Habra al 713-792-2841 o a mahabra@mdanderson.org, o con el Dr. Camilo Jiménez al 713-792-2841 o a cjimenez@mdanderson.org. Para obtener más información sobre los ensayos clínicos en curso para los pacientes con feocromocitoma o paraganglioma, visite www.clinicaltrials.org o seleccione el estudio N.º 2009-0210, 2014-0081 o 2015-0948.
OncoLog, Agosto 2017, Volumen 62, Número 8
Pruebas genéticas
Una consideración importante en el abordaje del feocromocitoma y del paraganglioma simpático malignos o benignos es su base genética. “Todos los pacientes con feocromocitoma o paraganglioma tienen la indicación de asesoramiento genético y consideración de pruebas genéticas, independientemente de sus antecedentes familiares, historial personal, edad o de las características de su enfermedad, ya que 30% a 40% de estos pacientes tienen una predisposición hereditaria subyacente”, dijo Samuel Hyde, M.M.Sc., asesor genético del Departamento de Genética Clínica del Cáncer.
Si un paciente con feocromocitoma o paraganglioma obtiene un resultado positivo para una condición hereditaria asociada a su enfermedad, la vigilancia a largo plazo del paciente se intensifica porque podría estar en riesgo de tener otros tumores. “Los pacientes con estas condiciones hereditarias deben volver y visitarnos con más frecuencia”, dijo el Sr. Hyde. “Deben ser estudiados para verificar si hay presencia de tumores en otras partes del cuerpo, y hacer otros análisis de sangre”. La presencia de tal condición hereditaria también significa que los familiares deben hacerse pruebas para descartar o confirmar las mismas mutaciones.
La cantidad de pacientes con feocromocitoma, paraganglioma y otros tumores neuroendocrinos observados en el MD Anderson ha permitido al Sr. Hyde acumular conocimientos en las pruebas genéticas correspondientes a estos pacientes, mientras se mantiene a la par de los avances en este campo. “A menudo existen diferencias sutiles en las historias familiares o personales que pueden hacernos sospechar de una condición por encima de la otra”, dijo.
Las condiciones hereditarias asociadas con el feocromocitoma o paraganglioma incluyen mutaciones en SDHB, SDHC, SDHD y SDHAF2, cada una de las cuales predispone a los pacientes a un fenotipo distinto de la enfermedad. Estas y otras mutaciones asociadas con el feocromocitoma o el paraganglioma se están comprendiendo más, y las herramientas para detectarlas están adquiriendo la capacidad de evaluar más genes a la vez.
Los pacientes que deseen obtener asesoramiento o pruebas genéticas en el MD Anderson pueden llenar un formulario para autorreferidos en https://my.mdanderson.org/RequestAppointment o llamar al Programa de Genética Clínica del Cáncer al 855-711-9908.
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