Estudios pueden expandir las opciones de tratamiento para los pacientes con tumores neuroendocrinos raros
Agosto 2017 : Inmunoterapia para el mieloma indolente
Inmunoterapia para el mieloma indolente
Ensayos clínicos prueban los inhibidores de CD38/PD-1 para retardar la progresión de la enfermedad premaligna al mieloma múltiple
Robert Brown, paciente del MD Anderson (derecha) y médico de Alabama, habla de su tratamiento con la Dra. Elisabet Manasanch. El Dr. Brown recibió el diagnóstico de mieloma indolente y recibe el fármaco de inmunoterapia pembrolizumab en un ensayo clínico.
Hasta hace poco, los pacientes con mieloma indolente no tenían otra opción que observar y esperar la inevitable progresión hacia la malignidad. Sin embargo, ahora dos ensayos clínicos de fármacos de inmunoterapia ofrecen a los pacientes que tienen la condición precancerosa la posibilidad de retardar la progresión de la enfermedad y tal vez agregar años a sus vidas.
El mieloma indolente no tiene síntomas y se diagnostica principalmente por los niveles de proteínas producidas por el mieloma (por ej., proteína monoclonal, proteínas de cadenas ligeras libres) en el suero y de células plasmáticas clonales en la médula ósea. Estos niveles ayudan a los profesionales clínicos a clasificar la enfermedad de los pacientes como de riesgo bajo, intermedio o alto.
Debido a que es previsible que el mieloma indolente avance hacia el mieloma múltiple, el nivel de riesgo de un paciente indica la rapidez con la cual es probable que ocurra esta progresión. El mieloma indolente de riesgo intermedio, por ejemplo, indica una probabilidad de 50% a 74% de progresión al mieloma múltiple dentro de los 5 años. Los niveles de riesgo de los pacientes ayudan a determinar la frecuencia de las visitas clínicas para vigilar su enfermedad.
Si bien la observación es la estrategia de abordaje estándar para el mieloma indolente, a fin de retardar su progresión varios ensayos clínicos han evaluado el uso de regímenes de quimioterapia aprobados para el mieloma múltiple. Un estudio reciente, un ensayo multicéntrico en fase II, evaluó un régimen de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma indolente de alto riesgo. Los resultados fueron alentadores; sin embargo, el régimen resultó arduo para los pacientes.
“Los pacientes de ese ensayo recibieron dos infusiones por semana durante 8 meses y, en el caso de los pacientes elegibles para trasplante, se recolectaron células madre”, dijo la Dra. Elisabet Manasanch, profesora asistente del Departamento de Linfoma y Mieloma del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas e investigadora conjunta de ese ensayo. “Por lo general, los pacientes que tienen mieloma indolente no se sienten enfermos, motivo por el cual les resulta difícil aceptar un tratamiento problemático”.
Buscando tratamientos menos invasivos para retardar la progresión del mieloma indolente, la Dra. Manasanch y sus colegas recurrieron a la inmunoterapia. Ella es la investigadora principal de dos ensayos clínicos en curso de distintos abordajes inmunoterapéuticos.
Inhibición de PD-1
El pembrolizumab, que inhibe la proteína de puntos de control inmunitario PD-1 (proteína 1 de muerte celular programada) está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos para el tratamiento de varios cánceres avanzados y ha sido estudiado contra el mieloma múltiple. Los resultados alentadores de un ensayo inicial de pembrolizumab más fármacos de quimioterapia en bajas dosis en pacientes con mieloma múltiple recurrente/resistente dieron lugar a un ensayo en fase III similar (N.º 2015-1037), que actualmente se encuentra en curso pero ya no está reclutando pacientes. Para comprobar si el fármaco puede retardar la progresión del mieloma indolente, la Dra. Manasanch está dirigiendo un ensayo en fase I (N.º 2015-0371) de pembrolizumab.
El ensayo en fase I comenzó a inscribir a pacientes con mieloma indolente de riesgo intermedio o alto en 2016, y prácticamente ya ha completado la inscripción. Los pacientes reciben una infusión intravenosa de pembrolizumab por cada ciclo de 3 semanas, hasta un máximo de 24 ciclos. La medida primaria en cuanto a los resultados del ensayo es la tasa de respuesta; la respuesta se define como un nivel reducido de las proteínas producidas por el mieloma en el suero y la orina y/o niveles reducidos de células plasmáticas clonales en la médula ósea.
La Dra. Manasanch se muestra optimista por los resultados iniciales observados en los 12 pacientes que han iniciado el tratamiento, y planea presentar estos hallazgos en la reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología en diciembre de 2017. “Estos resultados suponen un avance muy importante”, dijo.
Inhibición de CD38
El CD38 es una glicoproteína que se encuentra en la superficie de numerosos linfocitos y que está sobreexpresado en las células del mieloma. El daratumumab, un fármaco inhibidor de CD38, está aprobado por la FDA para el tratamiento del mieloma múltiple recurrente/resistente. Un ensayo clínico en fase II (N.º 2015-0148) de otro inhibidor de CD38, el isatuximab, actualmente está inscribiendo a pacientes que tienen mieloma indolente de alto riesgo.
Los pacientes del ensayo reciben isatuximab en forma intravenosa todas las semanas durante el primer ciclo de 28 días, luego cada 2 semanas durante cinco ciclos y, finalmente, cada 4 semanas durante un máximo de 24 ciclos más. La medida primaria en cuanto a los resultados es la tasa de respuesta. También se evaluará la seguridad y la viabilidad del tratamiento.
“Nuestro objetivo es lograr una tasa de respuesta de 70% después de 6 meses de tratamiento”, dijo la Dra. Manasanch. Agregó también que espera contar con resultados preliminares listos para presentar en 2018.
Cada vez más opciones
Para los pacientes con mieloma indolente de riesgo intermedio o alto que desean seguir el tratamiento, los fármacos de inmunoterapia—con sus perfiles de toxicidad más baja—constituyen una alternativa atractiva a los regímenes de quimioterapia tradicionales. La Dra. Manasanch considera que su investigación ayudará a determinar no solo qué fármacos de inmunoterapia pueden retardar mejor la progresión del mieloma indolente, sino también cuándo deben tratarse los pacientes (Ver “Estudio de observación puede revelar indicadores de la progresión del mieloma indolente”).
“Se trata de estudios importantes, y ya estamos averiguando cosas importantes”, dijo la Dra. Manasanch. “Estamos dando pasos fundamentales para tratar esta enfermedad”.
Para más información, comuníquese con la Dra. Elisabet Manasanch llamando al 713-745-5067 o escribiendo a eemanasanch@mdanderson.org.
LECTURA COMPLEMENTARIA
Lee HC, Patel K, Kongtim P, et al. Multiple myeloma and other plasma cell dyscrasias (Mieloma múltiple y otras discrasias de las células plasmáticas). En: The MD Anderson Manual of Medical Oncology. 3.ª ed. Kantarjian HM, Wolff RA, Eds. Nueva York: McGraw-Hill Education; 2016:229–253.
OncoLog, Agosto 2017, Volumen 62, Número 8
Estudio de observación puede revelar indicadores de la progresión del mieloma indolente
El mieloma indolente comienza como una gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS, por sus siglas en inglés), que se caracteriza por la presencia de bajos niveles de proteínas producidas por el mieloma en el suero. Sin embargo, la progresión de la MGUS al mieloma indolente y luego al mieloma múltiple no se comprende bien.
“En el caso de algunos pacientes, la progresión de la enfermedad puede tardar 20 años; en otros, puede ocurrir en un par de años o menos”, dijo la Dra. Manasanch.
Varios grupos, que incluyen la Clínica Mayo, el Programa para el Tratamiento de Hemopatías Malignas y SWOG, han desarrollado escalas para estratificar la MGUS y el mieloma indolente, pero estas escalas no son 100% precisas y son difíciles de interpretar. Además, algunas de estas escalas se basan en citometría de flujo avanzada y en determinaciones de perfil de expresión génica, estudios que no se realizan comúnmente en lugares que no sean centros oncológicos importantes.
Para comprender mejor la tasa de progresión de la enfermedad e identificar los marcadores moleculares de dicha progresión, la Dra. Manasanch está inscribiendo a pacientes con MGUS y mieloma indolente en un estudio de observación a 3 años (N.º PA150575). La enfermedad de los pacientes es controlada por estudios radiográficos esqueléticos al inicio y al cabo de 1, 2 y 3 años de seguimiento; aspiración de médula ósea y biopsias al inicio y al cabo de 3 años de seguimiento; y análisis de sangre y orina estándar cada 6 meses. Si se comprueban signos de progresión al mieloma múltiple, pueden realizarse pruebas adicionales según se indiquen clínicamente.
“En el estudio de observación y en nuestros ensayos de pembrolizumab e isatuximab, estamos recopilando datos sobre los marcadores utilizados para estratificar la MGUS y el mieloma indolente”, dijo la Dra. Manasanch. “Esperamos que esta información dé lugar a una mejor escala para uso clínico. Queremos encontrar marcadores que muestren cuándo los pacientes pasan de una condición benigna a algo que potencialmente puede ser peligroso para su salud”.
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