Carcinoma paratiroideo

Entre las más raras de las neoplasias malignas infrecuentes, el carcinoma paratiroideo presenta numerosos desafíos en su diagnóstico y tratamiento. Debido a su extrema rareza, se sabe muy poco sobre los mecanismos impulsores del carcinoma paratiroideo y mucho menos cómo tratarlos; además, las tasas de supervivencia no mejoran desde hace décadas. Sin embargo, los investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas están trabajando para que eso cambie.

“Este es un momento estimulante para tratar a los pacientes que tienen esta enfermedad, ya que por fin estamos adquiriendo la capacidad de combinar un diagnóstico más temprano, una cirugía más precisa, un mejor discernimiento de los tumores agresivos y el potencial de la terapia dirigida”, dijo la Dra. Nancy Perrier, profesora del Departamento de Oncología Quirúrgica y jefa de la Sección de Endocrinología Quirúrgica. “Históricamente, el carcinoma paratiroideo era un diagnóstico inusual con pocas opciones terapéuticas más que el control de altos niveles de calcio en suero, pero ahora podemos ofrecer algo más”.

Dificultad del diagnóstico

El carcinoma paratiroideo se produce en aproximadamente una de cada 2 millones de personas, sin predilección por los hombres o las mujeres. Debido a que el carcinoma paratiroideo puede ser clínicamente indistinguible de las causas benignas del hiperparatiroidismo, este cáncer a menudo no se identifica sino hasta que se produce su metástasis y ya ha pasado la oportunidad de tratarlo eficazmente.

“Algunos de esos tumores son latentes: se repiten de forma local y persistente durante varias décadas. Otros son muy agresivos localmente y otros hacen metástasis”, dijo la Dra. Perrier.

Los tumores paratiroideos representan la mayoría de los casos de hiperparatiroidismo primario. En el mundo, del 85 % al 95 % de esos casos son atribuibles a adenomas benignos; menos del 3 % son atribuibles a carcinomas paratiroideos. No es sorprendente que el hiperparatiroidismo primario sea la presentación clínica inicial del carcinoma paratiroideo, con predominio de síntomas de hipercalciemia. Esos síntomas pueden incluir fatiga, debilidad, confusión, dolor óseo y fractura patológica.

De acuerdo con la Dra. Perrier, a los pacientes que presenten síntomas de hipercalciemia se les deben hacer estudios diagnósticos exhaustivos. Estos estudios incluyen análisis de laboratorio de los niveles de hormonas paratiroideas y de calcio en suero, una ecografía del cuello para evaluar la enfermedad local, e imágenes funcionales y anatómicas. En algunos casos se aplican técnicas de obtención de imágenes de medicina nuclear, tales como una tomografía computarizada (TC) con emisión de un solo fotón/sestamibi, o una tomografía con emisión de positrones para evaluar el tumor principal y para evaluaciones sistémicas.

“El cáncer paratiroideo es muy raro, y es difícil saber qué buscar”, dijo la Dra. Naifa Busaidy, profesora adjunta del Departamento de Neoplasia Endocrina y Trastornos Hormonales. Sin embargo, algunos signos deberían aumentar el índice de sospecha de carcinoma paratiroideo. Los efectos de la hipercalciemia pueden ser más pronunciados en pacientes con carcinoma paratiroideo que en los que tienen una enfermedad benigna, e incluyen niveles de calcio en suero mayores a 13 mg/dL o niveles de hormonas paratiroideas más de 2 veces el límite superior del rango normal. Asimismo, con carcinoma es más común la evidencia de la afectación ósea (p. ej., resorción ósea subperiosteal, desmineralización granular u osteítis fibrosa quística). Una masa en el cuello que sea palpable (raro en casos de enfermedad benigna) o que en la ecografía sea quística o mayor de lo previsto en el caso de enfermedad benigna también deben aumentar nuestra sospecha de carcinoma.

Sin embargo, no hay ninguna prueba o conjunto de características que distingan de manera definitiva al carcinoma paratiroideo de la enfermedad benigna en etapa preoperatoria. En la presentación inicial, el único marcador definitivo del carcinoma paratiroideo, la enfermedad metastásica, rara vez se observa. Además, la aspiración con aguja fina se desaconseja de forma rotunda porque las características citológicas solas no permiten distinguir las células paratiroideas benignas de las malignas.

Más bien, el diagnóstico suele hacerse de forma intraoperativa, cuando el cirujano paratiroideo comprueba que la masa es más grande, firme y gris, y está más unida a las estructuras adyacentes que lo previsible para enfermedades benignas. Para identificar las características estructurales de malignidad, en especial la invasión en tejidos y vasos adyacentes, se realiza el análisis patológico de la muestra quirúrgica. Sin embargo, el carcinoma paratiroideo no tiene un conjunto específico de marcadores para distinguirlo de la enfermedad benigna, y un tumor puede tener solo una o dos características patológicas indicadoras de malignidad. Por consiguiente, muchos casos no pueden clasificarse de forma definitiva como malignos y se consideran neoplasias paratiroideas con un potencial maligno incierto.

De acuerdo con la Dra. Michelle Williams, profesora adjunta del Departamento de Patología, antes de diagnosticar el carcinoma paratiroideo se toma la precaución de asegurarse de que el tejido de la muestra no sea una afección más común con características atípicas, tal como una fibrosis de un procedimiento anterior.

La citología sola es insuficiente para distinguir el carcinoma paratiroideo de la enfermedad benigna. A diferencia de muchos otros tipos de células cancerígenas, la mayoría de las células del carcinoma paratiroideo solo muestran cambios morfológicos sutiles en comparación con las células normales. “En algunos cánceres, tales como el carcinoma escamoso, las células tienen un aspecto feo”, dijo la Dra. Williams. “Sin embargo, en el carcinoma paratiroideo, las células se parecen más a las normales y por eso puede ser difícil saber cuál es la biología solamente por la citología”.

Las pruebas auxiliares que se usan para fortalecer el caso a favor o en contra de un diagnóstico de carcinoma paratiroideo incluyen la tinción de células de parafibromina y la expresión de Ki-67. En comparación con las células paratiroideas normales, las del carcinoma paratiroideo tienden a tener una pérdida de expresión de parafibromina y mayores niveles de expresión de Ki-67. Si bien ninguna prueba es concluyente por sí sola, dijo la Dra. Williams, “Estas pruebas nos permiten caracterizar qué hacen las células en casos límite”.

La evaluación de mutaciones en CDC73 (antes denominado HRPT2), el gen de la parafibromina, también puede ser informativa. Los pacientes con mutaciones en ese gen pueden tener síndromes hereditarios asociados con el carcinoma paratiroideo. En combinación con resultados patológicos anormales, un resultado positivo de las pruebas genéticas de mutaciones de CDC73 apoyarían un diagnóstico de carcinoma paratiroideo.

Pocas opciones de tratamiento

La cirugía es en este momento el único tratamiento definitivo para el carcinoma paratiroideo. Cuando se realiza en una etapa temprana del proceso de la enfermedad, cuando el cáncer está localizado, la resección en bloque para eliminar por completo todas las células tumorales ofrece la oportunidad de una cura.

“La sospecha del tumor en una etapa preoperatoria es importante porque permite planificar de modo tal que la operación inicial sea apropiada”, dijo la Dra. Perrier. Mientras que solo aproximadamente un tercio de los pacientes diagnosticados antes de la cirugía o durante esta—a los que, por ende, se les realiza una resección en bloque—tienen una recidiva, más de la mitad de los diagnosticados después de la cirugía—a los que no se les hace una resección en bloque—tienen una recidiva.

“A menudo sucede que únicamente una vez que el paciente ha tenido una recidiva se diagnostica el carcinoma”, dijo la Dra. Perrier. “En ese punto, la recidiva local en proximidad a estructuras vitales a menudo reduce la eficacia del tratamiento quirúrgico y, en esencia, perdimos nuestra ventana de oportunidad de controlar el tumor de forma localizada”.

Las disecciones laterales grandes profilácticas del cuello son innecesarias, dijo la Dra. Perrier, porque el carcinoma paratiroideo no mata por varias recidivas de enfermedad ganglionar, sino que la muerte suele ser causada por los efectos debilitantes de la hipercalciemia grave.

“Lo correcto es sacar el tumor en continuidad con todo aquello a lo que pueda estar unido, sin romper la cápsula del tumor y sin dejar atrás enfermedad microscópica”, añadió la Dra. Perrier. “Lo que no se necesita es una disección agresiva de los ganglios linfáticos con una cirugía profiláctica circundante. Eso no parece afectar la supervivencia”.

El cincuenta por ciento de los pacientes con carcinoma paratiroideo tienen enfermedad recidivante dentro de los 5 años posteriores a la resección oncológica inicial. Si bien muchas recidivas son locorregionales, del 30 % al 40 % incluyen metástasis distantes en uno o los dos pulmones, el hígado y/o uno o más huesos, lo que exige varias cirugías para controlar la carga del tumor. “Debido al alto porcentaje de recidiva, sabemos que la cirugía sola no es suficiente en todos los casos. Sin embargo, no tenemos ninguna terapia adyuvante para controlar la enfermedad metastásica”, dijo la Dra. Angélica Silva, fellow posdoctoral del Departamento de Oncología Quirúrgica.

Los regímenes de quimioterapia citotóxica no afectan el carcinoma paratiroideo, y los riesgos de la radioterapia postoperatoria a menudo son mayores que los beneficios del tratamiento.

“Antes pensábamos que la radiación local ayudaba, pero tiene muchos efectos secundarios”, dijo la Dra. Silva, “y no hace nada para mejorar la supervivencia porque no influye en la enfermedad metastásica”.

Debido a la propensión de la enfermedad a reaparecer, los pacientes con carcinoma paratiroideo deben ser supervisados de por vida una vez que la enfermedad se haya reseccionado. El seguimiento de los pacientes con carcinoma paratiroideo es el mismo que el de los pacientes que tienen hiperparatiroidismo. Los niveles de hormonas paratiroideas y calcio en suero se evalúan con regularidad; un aumento repentino en cualquiera de los dos niveles induciría una investigación adicional con estudios por imágenes. Sin embargo, no hay ningún algoritmo establecido para las imágenes del seguimiento, y se desconoce si una modalidad de imágenes es mejor que otra para detectar enfermedad metastásica distante o local recidivante. Normalmente, sin embargo, se realiza una ecografía cervical para evaluar si hay recidiva local; si no se encuentra enfermedad en el cuello, se hace una tomografía computarizada de los pulmones, el lugar de metástasis más común. Pueden tomarse imágenes abdominales si la tomografía computarizada revela que los pulmones están libres de la enfermedad.

El principal desafío del tratamiento de los pacientes con enfermedad irresecable o recidivante es el control de su profunda hipercalciemia. De acuerdo con la Dra. Perrier, la hipercalciemia de esos pacientes finalmente se manifiesta como fatiga, artralgia, pensamiento confuso y cambios en el estado de ánimo, la memoria y la concentración. Se administran bisfosfonatos para proteger los huesos contra el riesgo de fractura, y calcimiméticos para mantener bajos los niveles de calcio sérico. Sin embargo, dijo la Dra. Perrier, esos agentes no afectan el nivel de hormona paratiroidea, y sus efectos no son duraderos.

En búsqueda de algunas respuestas

La investigación del carcinoma paratiroideo no ha sido sencilla. Los estudios de la enfermedad se limitan en gran medida a informes de casos, series de casos y pequeños análisis retrospectivos de instituciones individuales.

MD Anderson ve a unos 12 pacientes con carcinoma paratiroideo por año, la mayor experiencia del país, si no del mundo, de acuerdo con la Dra. Perrier. Reconociendo eso, la Dra. Silva, mientras se capacitaba en Chile, se puso en contacto con la Dra. Perrier en 2014 para analizar la posibilidad de trabajar juntas a fin de encontrar tratamientos nuevos y efectivos para el carcinoma paratiroideo.

En 2015 completó su capacitación y vino a MD Anderson para centrarse únicamente en el carcinoma paratiroideo. Desde su llegada, trabaja con la Dra. Perrier y otros profesionales para iniciar programas destinados a comprender y tratar mejor la enfermedad.

Consorcio internacional

La Dra. Silva estableció un consorcio internacional para facilitar el estudio del carcinoma paratiroideo. Además de MD Anderson y otras instituciones estadounidenses, el consorcio incluye grupos del Reino Unido, Australia, España y los Países Bajos y sigue creciendo. “Es una enfermedad poco común y potencialmente letal. Debemos encontrar un tratamiento específico para controlar esta enfermedad, y se necesita un esfuerzo colaborativo”, dijo la Dra. Silva. El principal objetivo del consorcio es compartir conocimientos y descubrimientos sobre la enfermedad, junto con muestras tumorales y celulares. “Diferentes grupos trabajaron en esta enfermedad tan infrecuente, pero debemos unir toda la información”, añadió la Dra. Silva.

“Esta es la primera vez que tratamos de crear un gran cuadro de la enfermedad, desde el diagnóstico hasta la búsqueda de opciones para controlarla”.

Estudios con biomarcadores

Un componente principal del impulso de MD Anderson para comprender más sobre el carcinoma paratiroideo es una revisión institucional de todos los carcinomas paratiroideos. Esta incluye la obtención de tinciones de parafibromina, la observación de cambios moleculares y la investigación de nuevos parámetros inmunohistoquímicos para identificar la enfermedad y predecir su trayectoria con más facilidad.

“Tratamos de abordar esta enfermedad desde todas las direcciones, no solo en cuanto al diagnóstico, sino también en cuanto a marcadores predictivos y pronósticos”, dijo la Dra. Williams. “Queremos ver si algunos de ellos ayudan a predecir qué pacientes tienen una mera atipia o un carcinoma y cuáles tienen probabilidad de desarrollar una enfermedad avanzada”.

La Dra. Silva está investigando varios anticuerpos que podrían usarse en histopatología para aclarar si la enfermedad de un paciente es un adenoma benigno o un carcinoma paratiroideo. Mientras que la mayoría de los informes anteriores tenían solo uno o dos anticuerpos, la Dra. Silva tiene la intención de desarrollar un panel de marcadores que permita diferenciar las enfermedades.

“Con esos biomarcadores, esperamos mejorar la sensibilidad y especificidad de nuestro diagnóstico en nuestro primer encuentro con el paciente”, dijo la Dra. Silva, “y esto nos ayudará a brindar un tratamiento más temprano y eficaz”.

Perfil genómico

El perfil genómico también tiene un rol cada vez más importante en la determinación del mejor modo de abordar el carcinoma paratiroideo. En MD Anderson, todos los cánceres paratiroideos archivados entre 1986 y 2015 se están sometiendo a perfilado genómico, lo que debería permitir identificar genes que los tumores comúnmente expresan y revelar las vías subyacentes de la enfermedad. También se están almacenando tejidos en bancos para analizar genes adicionales y cambios subyacentes que pueden señalar causas de la enfermedad o usarse para guiar el tratamiento.

“En este momento desconocemos qué genes tienen en común esos tumores”, dijo la Dra. Perrier. “Una vez que tengamos esos datos y podamos realizar un análisis computarizado, podremos diseñar un panel en una plataforma de perfilado genómico y adaptar el tratamiento de acuerdo con los resultados”.

Es posible que no sea necesario crear nuevas terapias. “Ya tenemos terapias dirigidas, tales como vacunas y anticuerpos, que se crearon para otros tipos de tumores”, dijo la Dra. Silva.

Los datos de la secuenciación de exones de genoma completo deberían estar disponibles pronto, indicó la Dra. Perrier, lo que significa que en poco tiempo su equipo puede tener algo diferente de la cirugía para ofrecerles a los pacientes que tienen carcinoma paratiroideo. Mientras tanto, los pacientes pueden ser elegibles para ensayos clínicos de acuerdo con las características de cada tumor individual (véase “La perspectiva de un paciente”, p. 3).

Perfilado inmunogénico

En un programa piloto de perfilado inmunogénico que iniciaron hace poco la Dra. Silva y sus colegas, se analizarán 45 tumores paratiroideos para investigar las diferencias en el entorno del tumor de acuerdo con la presencia o ausencia de linfocitos infiltrantes de tumor y expresión de ligando 1 de muerte celular programada en tumores paratiroideos.

“Debemos analizar el estado de mutación del tumor”, dijo la Dra. Busaidy. “En esta área también estamos trabajando con el grupo de inmunoterapia y analizando las características inmunes de los tumores para ver si tienen la probabilidad de responder a la inmunoterapia o si necesitan preparación terapéutica para que respondan. Y algunos pacientes con carcinoma paratiroideo respondieron a la terapia antiangiogénica, de modo que eso es algo más que estamos estudiando”.

Hacia delante

Además de las mejoras en el tratamiento y la investigación sobre carcinoma paratiroideo que puedan producir las iniciativas de MD Anderson, el Comité Conjunto Americano sobre el Cáncer pronto ofrecerá pautas de estadificación del carcinoma paratiroideo.

“Las nuevas pautas de estadificación implican que habrá un registro basado en pacientes y podremos reunir información y desarrollar curvas de supervivencia para predecir y comprender mejor a quiénes debemos tratar de manera más agresiva y cuándo”, dijo la Dra. Perrier. “Hasta ahora, solo pudimos intentar esto en instituciones individuales porque no tuvimos una acción colectiva de estudio de grupos de tumores y debido a su rareza”.

A pesar de la gran cantidad de trabajo necesario para avanzar en el carcinoma paratiroideo, la perspectiva general es positiva.

“Estudiar una enfermedad rara como esta para saber cómo podemos mejorar el diagnóstico y el tratamiento requiere esfuerzo”, dijo la Dra. Williams. “Trabajando juntos, seguramente podremos dar grandes pasos”.

Para obtener más información, llame a la Dra. Naifa Busaidy al 713-792-2841, a la Dra. Nancy Perrier al 713-794-1345, a la Dra. Angélica Silva al 713-745-0377 o a la Dra. Michelle Williams al 713-794-1765.

Bryan Tutt colaboró con este artículo.

Lectura complementaria

Asare EA, Sturgeon C, Winchester DJ, y col. Parathyroid carcinoma: an update on treatment outcomes and prognostic factors from the National Cancer Data Base (NCDB). Ann Surg Oncol. 2015;22:3990–3995.

OncoLog, Agosto 2016, Volumen 61, Número 8