Terapia de primera línea no citotóxica para el linfoma de células del manto

El linfoma de células del manto (MCL) es una rara enfermedad pocas veces encontrada por el oncólogo comunitario medio e infrecuentemente estudiada en forma independiente de otros linfomas de células B. Son especialmente escasos los estudios de tratamiento de pacientes recientemente diagnosticados con MCL, muchos de los cuales desarrollan resistencia a los tratamientos citotóxicos de primera línea o bien no los toleran. Sin embargo, el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas ahora está evaluando en ensayos clínicos una combinación no citotóxica de agentes dirigidos e inmunoterapéuticos para el tratamiento de primera línea del MCL.

Como centro de atención terciaria, el MD Anderson atiende a más pacientes con MCL que cualquier otro hospital del país, una circunstancia que los investigadores consideraron una oportunidad. “Hemos atraído a una masa crítica de pacientes con MCL, lo cual nos permitió diseñar ensayos clínicos dedicados al MCL. Por ese motivo, ahora se nos considera la autoridad por excelencia en esta enfermedad”, dijo el Dr. Michael Wang, profesor del Departamento de Linfoma y Mieloma y director conjunto del Programa Moon Shot contra el Linfoma de Células B del MD Anderson.

La mayoría de los ensayos sobre MCL evalúan intervenciones novedosas en pacientes con enfermedad recurrente, pero dos ensayos en curso del MD Anderson se están concentrando en pacientes no tratados previamente. “Para el MCL, la primera terapia es la más importante”, dijo el Dr. Wang. “Si se obtienen buenos resultados con la terapia de primera línea, es posible eliminar casi la totalidad de las células de MCL. Estas no tendrán la oportunidad de desarrollar resistencia, y la remisión puede prolongarse durante más tiempo”.

Terapia de primera línea estándar

Los tratamientos de primera línea estándar para el MCL incluyen regímenes de quimioterapia de alta dosis como ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona hiperfraccionadas (híper-CVAD), con o sin trasplante de células madre. Estas terapias intensivas, cuando se administran en forma prequirúrgica, dan lugar a bajas tasas de recurrencia y a tiempos de supervivencia general de varios años.

Sin embargo, estos regímenes pueden ser demasiado tóxicos para numerosos pacientes, especialmente los de edad avanzada. Por consiguiente, la terapia de primera línea estándar para los pacientes mayores con MCL es bendamustina más rituximab. Esta combinación es menos tóxica que las terapias intensivas, pero la tasa de respuesta es más baja y las respuestas menos duraderas que las obtenidas por los regímenes más intensivos.

Incluso los pacientes jóvenes, que a menudo pueden tolerar las terapias intensivas, experimentan efectos adversos agudos o a largo plazo con las terapias citotóxicas. “Por cada 10 pacientes que tratamos con terapia intensiva estándar, perdemos uno a causa de la toxicidad. Eso no es aceptable”, dijo el Dr. Wang.

Además, las remisiones en los pacientes con MCL no siempre son duraderas. Una de las razones de esa circunstancia puede ser que los fármacos citotóxicos administrados en forma intravenosa como terapia de primera línea estándar a veces no pueden eliminar las numerosas células de MCL que residen en la médula ósea y los tejidos linfáticos.

Ibrutinib más rituximab

Las células de MCL subsistentes podrían ser potencialmente eliminadas explotando un fenómeno llamado desplazamiento compartimental, por el cual un fármaco induce una migración transitoria de células cancerosas a la sangre periférica de otras partes del cuerpo, como la médula ósea o los ganglios linfáticos. Una vez que están en la sangre periférica, las células cancerosas son más vulnerables a los fármacos intravenosos contra el cáncer.

Conforme a lo observado, el agente dirigido oral ibrutinib, que inhibe la señalización de los receptores de las células B dirigiéndose a la tirosina quinasa de Bruton, induce el desplazamiento compartimental en el MCL. Asimismo, el Dr. Wang y sus colegas han demostrado que la combinación de ibrutinib con rituximab intravenoso, que destruye las células B al unirse a CD20 en la superficie de las células, mejora la actividad de ambos fármacos en los pacientes con MCL recurrente o resistente al tratamiento. Sobre la base de estos hallazgos, el grupo del Dr. Wang formuló la hipótesis de que la combinación de los fármacos sería eficaz contra el MCL de reciente diagnóstico. Esta combinación de un fármaco dirigido y una inmunoterapia también representa una alternativa menos tóxica a los regímenes de tratamiento estándar para el MCL.

Ensayo para pacientes jóvenes

Para explotar el potencial de ibrutinib más rituximab como terapia de primera línea que puede permitir a los pacientes recibir menos ciclos de fármacos citotóxicos, el Dr. Wang y sus colegas actualmente están inscribiendo a pacientes de hasta 65 años con MCL recientemente diagnosticado en un ensayo clínico unicéntrico de fase II (N.º 2014-0559). La mayoría de los pacientes tratados hasta el momento tenían enfermedad avanzada, y todos tenían buen desempeño y función orgánica.

Los pacientes se tratan en dos pasos: en primer lugar, durante una “ventana” sin quimioterapia, reciben ibrutinib oral y rituximab intravenoso; posteriormente, reciben quimioterapia de consolidación consistente en rituximab más híper-CVAD alternando con rituximab, metrotrexato y citarabina. El ibrutinib y el rituximab se administran durante dos a 12 ciclos, dependiendo de la respuesta; y la quimioterapia de consolidación se administra durante cuatro a ocho ciclos, dependiendo de si se logra remisión completa al final del paso sin quimioterapia.

“Si aprovechamos la ventana de tiempo anterior al comienzo de la quimioterapia citotóxica para administrar la terapia biológica dirigida, se necesitará menos quimioterapia. Esto podría reducir la toxicidad del tratamiento y, al mismo tiempo, aumentar el tiempo de supervivencia”, dijo el Dr. Wang, el investigador principal del ensayo.

Los resultados preliminares han afirmado las expectativas. Entre los pacientes tratados hasta el momento con ibrutinib y rituximab, la tasa de respuesta general (respuestas completas más respuestas parciales) ha sido del 100%, en tanto que la tasa de respuesta completa ha sido 73% y continúa aumentando, lo que permite a la mayoría de los pacientes recibir solo cuatro ciclos de quimioterapia de consolidación. Los eventos adversos más comunes debido a la terapia dirigida fueron fatiga, mialgia, diarrea y mucositis oral, todos en bajo grado; por su parte, los eventos adversos comunes debido a la quimioterapia fueron anemia, linfocitopenia, trombocitopenia y leucopenia. Es necesario un mayor seguimiento para determinar los resultados en cuanto a supervivencia, pero después de una mediana de seguimiento de 9 meses, ningún paciente ha muerto o ha experimentado progresión o recurrencia de la enfermedad.

“Esta ha sido la primera vez que un régimen de primera línea sin quimioterapia ha tenido una respuesta general de 100% en pacientes jóvenes con MCL”, dijo el Dr. Wang. El éxito inicial del ensayo dio lugar a la incorporación de otros 50 pacientes al reclutamiento proyectado del ensayo.

Ensayo para pacientes de edad avanzada

Los pacientes mayores con MCL generalmente reciben una terapia menos intensiva—y, por lo tanto, menos eficaz—que los pacientes más jóvenes. En consecuencia, los tiempos de supervivencia en estos pacientes de edad más avanzada son generalmente más cortos, de solo 3 a 5 años. Para prolongar la supervivencia sin comprometer la seguridad en este grupo de más edad, el Dr. Wang y sus colegas diseñaron un ensayo internacional aleatorio controlado de fase III para 550 pacientes de 65 años en adelante con MCL de diagnóstico reciente (N.º 2013-0056). El Dr. Jorge Romaguera, profesor del Departamento de Linfoma y Mieloma, dijo: “Debido a su perfil de baja toxicidad y alta eficacia, el ibrutinib es el fármaco ideal para agregar a la terapia establecida de primera línea para los pacientes mayores con MCL de diagnóstico reciente”.

Los pacientes en el ensayo doble ciego recibieron seis ciclos de un régimen estándar de bendamustina y rituximab además de ibrutinib o placebo. El objetivo del ensayo fue prolongar la supervivencia sin progresión de la enfermedad y, potencialmente, la supervivencia general.

Los resultados del ensayo, que ya ha completado su inscripción, podrían dar lugar a la aprobación del ibrutinib como tratamiento de primera línea para el MCL. El Dr. Wang dijo: “Si se logra el objetivo primario, esta será la nueva norma para los pacientes mayores con MCL en todo el mundo”.

Próximos pasos

Si bien el ensayo de ibrutinib y rituximab en pacientes más jóvenes ha logrado excelentes respuestas, incluso los pacientes que recibieron apenas cuatro ciclos de quimioterapia de consolidación experimentaron efectos adversos considerables. Se está planificando otro ensayo cuyo propósito es reducir esta toxicidad que aún subsiste. Además, se planifican estudios de laboratorio para identificar indicadores moleculares de los resultados en el ensayo de ibrutinib más rituximab en pacientes más jóvenes, y se necesita un seguimiento a largo plazo para asegurar que las respuestas de los pacientes sean duraderas.

Conforme a lo esperado por el Dr. Wang, el uso de ibrutinib más rituximab modificará las prácticas en el tratamiento del MCL. “Este abordaje reduce el uso de quimioterapia citotóxica de primera línea y, al mismo tiempo, mejora la eficacia y reduce la toxicidad en gran medida”, dijo. En el largo plazo, anticipa que el impacto de estos ensayos del MCL sobre las tasas de curación y los resultados de supervivencia contribuirán al objetivo del MD Anderson de aumentar notablemente la tasa de curación de linfomas de células B.

Para más información, comuníquese con el Dr. Jorge Romaguera al 713-745-4247, o con el Dr. Michael Wang al 713-792-2860. Para información adicional sobre ensayos clínicos para pacientes con linfoma, visite www.clinicaltrials.org.

OncoLog, Abril 2017, Volumen 62, Número 4